太藤丘疹红皮病的研究进展

李群燕，孔祥君，聂振华

（天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

太藤丘疹红皮病（Papuloerythroderma of Ofuji，PEO），又称奥富吉丘疹红皮病，是一种独特且少见的临床疾病，最早由Ofuji等描述。PEO的特征是由红色，棕色到褐色的实性丘疹，皮疹泛发并相互融合而形成瘙痒性的红皮病样改变，在腋部、腘窝及腹股沟等皮肤褶皱部位无皮疹或很少，称“折叠椅征”（Desk-chair sign）。皮疹亦可沿皮肤张力线（Langer line）分布，可伴有掌跖角化过度。本病不侵犯黏膜，有剧烈瘙痒。主要发生在老年男性，病程呈慢性过程。

1 病因

PEO可能与诸如恶性肿瘤，感染和药物摄入等潜在疾病，以及特应性素质相关；然而，其发病机制仍不清楚。

Wick等[1-7]指出，有部分PEO病例合并肿瘤，且PEO可能为一种典型的皮肤副肿瘤综合征，PEO相关肿瘤以T细胞淋巴瘤为主，并包括霍奇金淋巴瘤，急性髓细胞性白血病等，并有部分实体肿瘤如胃癌、结肠腺癌，肝细胞癌以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的报道。

PEO可能与其他皮肤副肿瘤综合征并存或先后发。Goto等[8]报道1例75岁的日本男性患者表现出了泛发丘疹伴瘙痒，但褶皱部位不受累及的典型PEO表现皮疹，但同时出现了肢端丘疹角化，额面部银屑病样丘疹鳞屑的Bazex综合征表现。PEO与Bazex综合征所表现出的皮疹共存于同一患者中，后该患者被诊断为原发肝细胞癌。

PEO在皮损形成机制上可能以T淋巴细胞介导的变态反应为主。其免疫机制与特应性皮炎存在部分相同。大多数PEO患者中观察到外周血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平升高。Teraki等[9]对2例PEO患者外周血与组织中淋巴细胞及相关细胞因子进行研究，发现在这2个病例中，分泌白细胞介素（IL）-4与IL-13的CD4+与CD8+T淋巴细胞比健康对照者显著升高，而在PEO治疗缓解后，这二者百分比出现显著下降。分泌干扰素（IFN）-γ的CD4+T淋巴细胞在PEO患者的循环血中百分比降低。以上提示Th2细胞可能参与到PEO的病因之中，这也正印证了PEO患者临床上出现外周血嗜酸性粒细胞及IgE的显著升高，因为Th2细胞正是影响IgE产生与嗜酸性粒细胞存活的决定性因素。此外，分泌IL-22的CD4+与CD8+T淋巴细胞百分比较健康对照者也显著升高，并随着病情缓解下降，但这些淋巴细胞并不同时分泌IL-17，这提示这一类淋巴细胞可能属于Th22细胞的一个亚群；IL-22有强烈的促炎性反应作用，可以刺激角质形成细胞的增生与上皮增殖，故Th22细胞可能在PEO皮疹的表皮改变中起到重要作用。在PEO患者的外周血中，表达皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）的CD4+与CD8+T淋巴细胞百分比较健康对照者也显著升高，而这些细胞也同时表达趋化因子受体（CCR）4，在疾病缓解期，这一类细胞百分比出现明显下降，这也提示其参与了PEO的炎性反应过程。胸腺活化调节趋化因子（TARC）为组织中表达CCR4淋巴细胞迁移的关键趋化因子，在疾病缓解期，TARC也出现了显著下降，这也佐证了TARC与CCR4在PEO的病因中扮演了重要角色。

近来的研究显示特应性皮炎（AD）受到Th2与Th22细胞的调节，而TARC与CCR4也被认为在AD的病因中起到重要作用。PEO目前被认为可以由多种病因引发，其中包括恶性肿瘤，感染以及药物，AD也在部分PEO病例中被报道。尽管PEO多发生在老年人，临床表现与AD有明显不同，但在这二者疾病演进中，细胞因子，归巢行为以及趋化因子受体可能扮演着相同的角色。Teraki等[9]因而认为Th2/Th22细胞的数量，T细胞CLA以及CCR4的表达，以及血清TARC水平均在PEO患者的外周血中升高，并与病情变化平行发展。提示皮肤归巢Th2/Th22细胞在PEO的病因中起到了重要作用。

此外，口服和局部皮质类固醇，补骨脂素光化学疗法（PUVA）和环孢菌素均对PEO有效。以上表明PEO很可能是T淋巴细胞介导的皮肤病。

2 诊断

在PEO的诊断中，临床特征是有鲜明特异性的，其特征性的屈侧不受累及的“折叠椅征”可以为诊断提供有力支持，其诊断价值要高于组织活检及其他检查手段。Apalla等[10]使用皮肤镜镜对PEO的丘疹样皮损进行观察，被观察区域在皮肤镜下表现为重复出现的点状血管结构，其周边被白色晕状结构所包绕。此皮肤镜下表现与皮损病理上棘层增厚，表皮乳头瘤状增生相关。事实上几乎所有出现表皮乳头瘤状增生组织特点的皮损其皮肤镜下均可出现上述表现。同时，真皮层浸润的致密炎性细胞可能在皮肤镜下表现成黄白色无结构的斑片区域。PEO的病理改变被认为并无很强的特异性，其常见组织学特点包括角化不全，不规则的棘层增厚，乳头瘤样增生，海绵水肿，以及真皮浅层轻度的炎性细胞浸润，浸润细胞以淋巴细胞为主，可以见到稀疏分布的嗜酸性粒细胞与浆细胞。

故关于PEO的诊断标准，Torchia等[11]提出4条主要标准及5条次要标准，其中临床资料及实验室检查结果占据大部分条目。见表1。

表1 Torchia等[11]制定的太藤丘疹红皮病诊断标准

PEO常可伴发多种疾病，Hayakawa等[12]报道1例75岁日本男性患者，躯干四肢泛发丘疹斑块及水肿性红斑2年，临床症状表现为较为典型的太藤丘疹红皮病，而组织活检及直接免疫荧光提示了大疱型类天疱疮。Ochi等[13]报道1例81岁中国男性患者，躯干和上肢出现瘙痒性的红斑水疱3个月。组织活检及直接免疫荧光（DIF）提示在真皮乳头部位出现了IgA的颗粒状沉积，作者认为该患者所表现出的PEO是其疱疹样皮炎的一种特殊临床表现。Wang等[14]报道1例77岁的中国老年男性，躯干四肢出现了典型的PEO特征性皮损，通过骨髓活检证实了他同时患有骨髓异常增生综合征，患者于确诊5个月后死于肺炎。与经典PEO不同的是，该患者血清IgE水平及外周血嗜酸性细胞及淋巴细胞计数均正常，故该作者认为PEO可能与多种自身免疫性疾病伴发，或者为某些系统性疾病的皮肤表现，上述此类PEO应归入继发性PEO范畴。

同时Bettoli等[15]认为老年人松弛的皮肤条件促成了一些皮肤病出现屈侧较少受到摩擦和刺激的影响，从而避免了例如剥脱性皮炎等泛发型皮疹的累及，故临床上可能存在相当数量其他明确的皮肤疾病因老年人皮肤特点而模拟出现PEO特征的情况，应归入“PEO模式”皮肤病或假性PEO范畴。

3 治疗

在PEO的治疗策略选择中，准确鉴别PEO的原发性以及区分继发性PEO与假性PEO非常重要。同时应当积极治疗PEO可能合并的其他疾病。对于原发性PEO的治疗，传统治疗手段包括糖皮质激素外用，系统使用维甲酸类药物、环孢菌素以及窄波紫外线的光疗。Mutluer等[16]联合阿维A与PUVA治疗了1例60岁的男性PEO患者，在治疗第3周时取得了满意效果，患者临床症状及外周血嗜酸性粒细胞，血清IgE水平均表现出下降趋势，病情在治疗后4个月内未有复发，作者同时回顾了既往3例联合维A酸药物与PUVA治疗PEO的报道，以及15例单独使用PUVA或维A酸药物治疗PEO的案例，认为2种治疗手段联用可以使治疗更快起效并降低复发率。Allegue等[17]及Qureshi等[18]系统使用甲氨蝶呤治疗PEO证明有效。Dupilumab是IL-4/IL-13单抗，能够特异性地与IL-4 α受体亚单位结合，高效阻断细胞因子IL-4和IL-13介导的信号通路。Teraki等[19]应用Dupilumab治疗2例口服糖皮质激素药物治疗无效的PEO患者，Dupilumab首周起始剂量为600 mg，后续治疗为每周300 mg，2例患者分别在用药2个月与4个月后出现明显病情缓解，并在减量至每4周300 mg后，效果分别维持了9个月与10个月。

4 结论

PEO可能为一组异质性疾病，临床诊断有赖于对其他皮肤疾病的排除，特发的PEO可能只占诊断病例的少部分，故临床应密切注意特征性的“折椅征”对于太藤红皮病的诊断价值，其诊断价值可能更高于外周血嗜酸性粒细胞及淋巴细胞的改变，以及血清IgE水平的升高，因为实验室检查结果同样可受到多种不同因素的影响，因此特异性低于临床特征性的表现；同时由于老年人皮肤条件的影响，可以造成多种皮肤疾病模拟出PEO的临床特点，故鉴别继发性PEO与假性PEO非常重要。相对于刻意追求典型太藤红皮病的确诊，建立“太藤红皮病样皮病”这一概念可能更有利于临床医师对于此类疾病的归纳处理。PEO皮损的形成与变态反应机制相关，故治疗上可选用抗炎，促淋巴细胞凋亡手段，糖皮质激素，环孢菌素、甲氨喋呤以及调整表皮分化的维甲酸类药物可能都有利于PEO的缓解，在无明确诊疗指南的条件下，对多种因素导致红皮病的治疗方案值得临床医师参考。新型的生物制剂可针对性地拮抗多种细胞因子作用途径，可以作为PEO治疗的新手段。