多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗情况及影响因素分析

邵莉莉，栗夏莲

(郑州大学第一附属医院 全科医学科，河南 郑州 450052)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是生活中常见的育龄期女性生殖内分泌紊乱疾病，临床表现主要包括月经不规律、不孕、多毛、痤疮等。PCOS患者糖代谢异常发生率较高，最重要的内分泌代谢改变是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，更有人提出把PCOS更名为卵巢胰岛素抵抗综合征。研究表明，PCOS患者中50%～70%存在IR[1]，在PCOS的发病机制中IR和高胰岛素血症占据着中心环节[2]。本研究分析PCOS患者伴或不伴IR的一般资料、性激素水平、甲状腺激素水平、糖脂代谢指标差异，分析稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR)与各观察指标的相关性，探讨PCOS患者发生IR的影响因素，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料参照2003年鹿特丹诊断标准[3]，收集2015年5月至2019年5月在郑州大学第一附属医院住院的250例PCOS患者的资料。排除标准：(1)雄激素分泌增多的疾病，如雄激素肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征等，高泌乳素血症，糖尿病等内分泌系统疾病及冠心病、高血压、恶性肿瘤、肝肾功能不全等重要器官器质性病变；(2)既往有甲状腺疾病、甲状腺功能异常病史；(3)既往3个月内应用激素类药、降糖降脂药等。根据HOMA-IR判断是否存在IR，分为IR组和非IR组，IR组的年龄为18～41岁，平均(25.72±4.78)岁，非IR组的年龄为18～37岁，平均(26.80±4.06)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者均签署知情同意书，且本研究获得郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法记录所有患者年龄、身高、体质量，隔夜空腹8 h以上，次日晨抽肘静脉血。检测卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)、催乳素(prolactin，PRL)水平，所用方法为电化学发光法，所需试剂购自美国罗氏公司。测定血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平，所用方法为化学发光法，仪器为美国Unicel DxI 800化学发光仪。测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，所用方法为酶法，仪器为德国罗氏全自动生化分析仪。所有患者均接受口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)、胰岛素释放试验，采用罗氏微量血糖仪测指尖血糖，采用化学发光法(美国Abbott)测定胰岛素水平。计算体质量指数(body mass index，BMI)。计算LH/FSH比值。采用HOMA-IR评估患者的IR程度，根据全国糖尿病专家共识，若HOMA-IR≥2.69，则判定为IR。

2 结果

2.1 性激素和甲状腺激素水平IR组BMI、LH、LH/FSH、TSH高于非IR组，FSH低于非IR组(P<0.05)；两组PRL、E2、T、FT3、FT4比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料、性激素及甲状腺激素指标比较

2.2 糖脂代谢指标IR组FPG、FINS、HOMA-IR、TG高于非IR组，HDL-C低于非IR组(P<0.05)；两组TC、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组糖脂代谢指标比较

2.3 HOMA-IR与其他指标的相关性分析HOMA-IR与BMI、LH、LH/FSH、TSH、TG呈正相关(r=0.465、0.149、0.259、0.134、0.176，P<0.05)，与FSH、HDL-C呈负相关(r=-0.230、-0.337，P<0.05)。见表3。

表3 HOMA-IR与各激素指标及糖脂代谢指标的相关性分析(r)

2.4 多因素logistic回归分析因变量为HOMA-IR(≥2.69为1，<2.69为0)，将两组比较差异有统计学意义的指标作为自变量：BMI、FSH、LH、LH/FSH、TSH、TG、HDL-C，变量的进入方式选择逐步向前法。结果显示，校正FSH、LH、TG、HDL-C等因素的影响后，BMI(OR=1.236，95% CI：1.131～1.351，P<0.05)、LH/FSH(OR=1.764，95% CI：1.031～3.018，P<0.05)、TSH(OR=1.376，95% CI：1.009～1.877，P<0.05)是PCOS患者发生IR的独立危险因素。见表4。

表4 PCOS患者发生IR的多因素logistic回归分析

3 讨论

PCOS是常见的女性性腺轴功能紊乱性疾病，除月经紊乱、不孕等生殖系统异常外，可有多系统表现(多毛症、痤疮、心血管疾病、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征、乳腺癌和子宫内膜癌等)，严重危害育龄期妇女的身心健康。根据流行病学统计，PCOS发病率逐年增长。PCOS病因不明，研究表明，IR在PCOS的发生、发展过程中有关键的作用和地位。伴IR的PCOS患者发生代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病的风险增加[4]。

目前公认评价IR的金标准是高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，但操作不便，应用较少。本研究通过HOMA-IR值的高低评价IR程度。研究表明，育龄期PCOS患者IR的发病率高达50%[1]。本研究结果显示，PCOS患者中有60%(150/250)伴IR，与上述研究结果一致。IR组FPG、FINS、HOMA-IR高于非IR组，可能是由于代偿机制，IR组患者胰岛素分泌过多，但胰岛素的增多并没有导致葡萄糖摄取和转化能力的提高。众多研究表明，IR与PCOS患者性激素紊乱密切相关，这可能是由于胰岛素抑制性激素结合球蛋白的分泌，增加细胞色素P45017α-羟化酶的活性，从而促进卵巢分泌过多雄激素[5]。雄激素转化为雌酮，过多的雌酮及E2可正反馈增加LH的分泌，负反馈减少FSH的分泌，并且PCOS患者体内过多的抑制素也会减少FSH分泌[6]，最终导致严重的性激素紊乱。本研究结果显示，IR组LH、LH/FSH高于非IR组，FSH低于非IR组，两组差异有统计学意义。虽IR组T、E2水平升高，但两组差异无统计学意义，相关分析进一步显示T、E2与HOMA-IR相关性不明显，提示IR可能不是导致PCOS患者雌雄激素紊乱的主要因素。

肥胖是PCOS患者主要的临床表现之一，在肥胖PCOS患者中IR的发病率较高，约为75%[7]。本研究得出结论，存在IR的PCOS患者BMI明显增高，相关性分析显示，BMI与HOMA-IR呈正相关。这提示肥胖患者葡萄糖的摄取和利用减少，发生IR的风险增加。多因素回归分析也得出BMI是PCOS患者发生IR的独立危险因素的结论，与既往研究结果[8]一致。有研究分析发现，PCOS患者的IR与血脂异常发生率密切相关，IR组TG升高，HDL降低，这种差异随HOMA-IR值的增大而愈加明显[9]。在本研究中，与非IR组相比，IR组TG升高，HDL-C降低，提示伴IR的PCOS患者更容易发生脂代谢异常，与上述研究结果[9]一致。其可能机制为，胰岛素可以促进肝脏分泌极低密度脂蛋白，降低HDL的水平，加速胆固醇从HDL向极低密度脂蛋白的转化，同时降低脂肪限速酶的活性，抑制脂肪分解，从而导致TG合成增加[10]。

有文献报道称，PCOS患者的IR程度与TSH水平之间存在显著相关性[11-12]。Mueller等[13]研究得出结论，TSH独立于年龄、BMI与IR显著相关。在另一项类似研究中，TSH≥2.5 mIU·L-1的患者的空腹胰岛素水平及IR指数更高[14]。本研究可以观察到，伴IR的PCOS患者其TSH水平升高，且TSH是PCOS伴IR的独立危险因素，与既往研究结果[13]一致。其可能机制为，TSH与脂肪细胞的TSH受体结合，激活cAMP依赖的蛋白激酶，最终诱导脂肪细胞的增殖、分化，脂肪细胞增多导致肥胖，异常脂肪沉积在IR的发展中起着至关重要的作用[15-16]。因此，脂肪细胞可能是联系TSH和IR的关键因素之一。上述研究提示，可能正常参考范围的TSH水平升高，PCOS患者血糖及胰岛素代谢紊乱更加严重，应引起重视，这对于PCOS发病机制的研究，可能提供了新的思路。

综上所述，IR是PCOS内分泌代谢异常的重要环节，伴IR的PCOS患者存在更严重的性激素紊乱、糖脂代谢异常。BMI、LH/FSH、TSH是PCOS伴IR的独立危险因素，所以，积极治疗原发病、控制体质量、监测和适当干预甲状腺激素水平有利于改善PCOS患者的IR程度，预防相关并发症的发生，这对临床治疗有一定的指导意义。本研究尚需进一步大样本证实IR对PCOS的影响，探索相应干预手段，为PCOS治疗提供依据。