阿德福韦酯致范可尼综合征并发低血磷性骨软化症的肾毒性研究

冯剑春，王华雨，谢 群，沈 毅

1.南通大学附属海安医院感染病科，江苏 海安 226600； 2.南通大学公共卫生学院

阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil，ADV)是临床首个抗乙型肝炎病毒核苷酸类药物，在治疗慢性乙型病毒性肝炎方面具有确切的治疗效果[1]。有研究[2]证实，该药物具有潜在而严重的肾毒性，可诱发范可尼综合征(Fanconi syndrome，FS)和/或低血磷性骨软化症(hypophosphatemic osteomalacia，HPOM)等并发症，如自2008年以来，临床已报道不少长期服用标准剂量(10 mg/d)的ADV后诱发近端肾小管功能障碍，并引起FS继发HPOM，出现下肢及腰骶部疼痛、关节痛等症状，并呈进行性加重，严重时还可引发多脏器功能损伤。临床应重视和早期诊断ADV致FS并发HPOM的肾毒性，及时调整治疗方案，缓解或逆转肾损伤，改善疾病预后[3]。现对南通大学附属海安医院收治的7例ADV致FS并发HPOM患者肾毒性早期敏感指标进行探讨，以期能为该并发症的早期诊治提供重要依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择纳入标准：(1)所有患者均符合ADV致FS并发HPOM的诊断标准[4]；(2)应用ADV治疗，标准剂量为10 mg/d；(3)双能X线骨密度检查符合骨质疏松表现；(4)血液检查示血碱性磷酸酶(ALP)升高、血氯升高，血钙、血磷、血钾降低；(5)尿液检查显示尿比重降低，呈碱性，尿蛋白(PRO)和尿糖(GLU)阳性，尿酸、尿钙、尿磷、尿钾升高，呈肾性全氨基酸尿；(6)临床症状表现为下肢及腰骶部疼痛、关节痛，呈进行性加重等；(7)患者临床资料完整。排除标准：(1)合并存在肿瘤性骨软化症者；(2)存在骨软化症家族史者。该研究已获得医院伦理委员会批准(海人医伦审2018第052号)。

1.2 一般资料选择南通大学附属海安医院2014年9月至2020年4月收治的7例ADV致FS并发HPOM患者作为研究对象，男4例，女3例，年龄(61.86±1.49)岁(53～66岁)；疾病分类为HBeAg阳性慢性乙型肝炎5例，HBeAg阴性慢性乙型肝炎1例，非活动性HBsAg携带者1例；病程(10.79±1.52)年(7～18年)；服药年限(10.23±1.45)年(6～14年)。

1.3 研究方法采用回顾性分析的方法，观察和统计患者的性别、年龄、病史、疾病分类、服药年限、疼痛部位、停用ADV几个月后病情改善情况等一般资料；以及ALP、血清肌酐(Scr)、血尿酸、血钾、血钙、血磷、PRO、GLU、24 h尿蛋白定量(SOP)、骨密度(BMD)等临床资料。

2 结果

2.1 7例患者实验室检查结果实验室检查结果显示，7例患者均存在不同程度的血钾(3.46±0.28)μmol/L、血钙(2.31±0.14)μmol/L、血磷(0.57±0.18)μmol/L和血尿酸(110.34±13.93)μmol/L水平降低，ALP(240±67)U/L和SOP(0.94±0.83)g/d升高,PRO和GLU阳性等异常情况(见表1)。

表1 7例患者实验室检查结果Tab 1 Laboratory examination results of 7 patients

2.2 血生化检查相关性分析Pearson相关性分析显示，血尿酸与血磷呈负相关(OR=3.26，95%CI：1.73～4.35，P=0.019)，符合肾性失磷；血尿酸与ALP呈负相关(OR=2.89，95%CI：1.59～2.89，P=0.041)，符合肝性肾损伤；SOP与ALP无相关性(OR=1.56，95%CI：1.18～1.76，P=0.093)(见表2)。

表2 血生化检查相关性分析Tab 2 Correlation analysis of blood biochemical examination

2.3 7例患者诊疗情况及结果7例患者均存在不同程度的骨质疏松表现，6例患者存在不同程度的骨痛情况。其中1例66岁的男性患者服药14年，入院前已有恶液质表现，最终全身衰竭死亡；其余6例患者停用ADV，单用恩替卡韦或改用恩替卡韦后，病情均得到明显改善(见表3)。

表3 7例患者诊疗情况及结果Tab 3 Diagnosis and treatment of 7 patients

3 讨论

FS患者的近端肾小管再吸收功能障碍，尿中丢失大量无机盐和葡萄糖，出现电解质紊乱和酸中毒的临床综合征，诱发低钙血症和肾性骨病等并发症[5]。HPOM患者可进行性出现下肢及腰骶部疼痛等关节痛，还会引起肾小管上皮细胞功能障碍，降低重吸收功能，严重时可导致肾小管细胞凋亡而发生肾功能衰竭[6]。ADV在体内被细胞激酶磷酸化成具有活性的二磷酸盐，抑制HBV DNA多聚酶转录，发挥抗乙肝病毒活性，用于慢性乙型肝炎的治疗效果确切已得到临床公认[7]。临床多认为长期标准剂量(10 mg/d)的ADV对于慢性乙型肝炎患者来说为安全剂量，而随着ADV在临床抗病毒治疗中的应用日益广泛，不少国内外研究均证实[8-9]，长期使用该药物具有潜在而严重的肾毒性，可导致患者出现FS和/或HPOM的发生。本研究中，患者年龄相对偏高，肾脏生理功能会不同程度减退；患者的服药时间相对较长，符合长期服药可能导致的肾毒性。

关于ADV导致FS的发病机制至今尚无定论，较多研究认为[10-11]，ADV主要作用于肾近曲小管，对肾小管阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)的亲和力较强，影响近曲小管重吸收功能，减少对磷重吸收，导致血磷水平降低；抑制近曲小管细胞的线粒体DNA(mt DNA)聚合酶功能，使葡萄糖和无机盐重吸收发生障碍，导致一系列的生化、电解质和尿常规异常，使血清Scr水平和SOP显著升高。在本研究中，7例患者均存在不同程度的低血磷、低血钾、低血钙、低尿酸血症，ALP和SOP升高，PRO和GLU阳性等异常情况。可以证实长期服用ADV后，可导致患者肝肾功能、尿常规、电解质等指标异常，从而出现消化功能减退、便秘、发热、脱水、烦渴、肌肉无力、软瘫等机体水电解质酸碱紊乱的一系列临床症状。

ADV导致HPOM的发病机制是抑制肾小管多药耐药蛋白-2(MRP-2)活性，促进HOAT-1过度表达促使ADV积聚在近端肾小管的上皮细胞中，抑制线粒体DNA聚合酶作用，阻断上皮细胞的氧化呼吸，导致线粒体变形和肿大，并抑制磷的重吸收，显著降低血磷和血钙并升高血尿酸水平，长期的慢性低磷血症可引发骨骼矿化障碍，导致HPOM的发生[12-13]。本研究中，血尿酸和血磷明显下降，ALP和SOP明显升高，经相关性分析，血尿酸与血磷呈负相关，血尿酸与ALP呈负相关，符合肾性失磷和肝性肾损伤，可以表明血尿酸与血磷下降可能是ADV相关肾毒性的灵敏性和特异性指标。

ADV导致HPOM对患者的健康构成严重威胁，临床应早期发现和干预，以改善患者预后[14]。在本研究中，7例患者均存在不同程度的骨质疏松表现，其中6例患者的全身、双侧季肋部、腰背部、腰骶部、髋部、踝关节等处均出现不同程度的疼痛情况，疼痛时间为2 d～5年。6例患者确诊后立即停用ADV，单用恩替卡韦或改用恩替卡韦继续治疗后，疼痛症状逐渐缓解；定期复查血生化和尿常规等指标，所有患者的血尿酸和血磷水平几乎同步上升，1～6个月后逐渐恢复正常水平或接近正常值下限。仅1例66岁的男性患者，因患HBeAg阳性慢性乙型肝炎服用ADV已有14年，入院前已出现明显的全身疼痛5年的病史，且有显著消瘦和多脏器功能损伤等恶液质表现，虽然经停用ADV和综合救治措施，最终因全身多脏器功能衰竭死亡。这可说明长期服用ADV可能导致FS和/或HPOM的发生，严重程度与服药时间和患者的疾病特征相关；及早停药处理后，大多患者的肾功能、电解质和骨密度等指标会逐渐恢复，病情得到逐渐改善[15]。王晓今等[16]对15例长期服用ADV引起的慢性肾损伤患者进行分析，所有患者均出现血磷下降，更改治疗方案后，骨痛、血磷、血尿酸等指标逐渐恢复正常或接近正常水平的下限；建议对使用ADV超过1年的患者，应定期监测血磷、尿酸等指标，避免同时使用其他肾毒性药物，及时根据肾损伤情况调整治疗方案，与本研究结果相一致。

综上所述，慢性乙型肝炎患者长期标准剂量服用ADV，可能会导致FS和/或HPOM的发生，影响患者的身心健康和生命安全，血尿酸和血磷下降可能会是早期诊断的灵敏性和特异性指标。临床工作中对长期服用ADV的慢性乙型肝炎患者，应加强血尿酸和血磷等的监测，及早采取调整治疗方案和干预措施，减少和延缓FS和HPOM的发生，改善疾病预后。