广东汉族家庭聚集性发病的肺结核病人及家庭密切接触者调查情况分析

吴睿彦 陈品儒 许柳清 谭毅刚 梁小成 李天义 邱 薇

结核病严重影响人民身体健康，是我们重点防治的传染病职业。普遍认为，结核病发病除与结核菌（病原体）的致病性细菌毒力、社会因素接触细菌量与时间、宿主免疫状态有关。吸烟及饮酒、结核患者接触史、HIV感染、卡介苗接种史、家庭经济条件、居住和工作环境等因素与结核病发病有密切关系。而肺结核病人家庭密切接触者，因长期的接触结核菌、生活习惯相近容易导致相近的免疫力状态等原因，肺结核发病危险性要高于一般人群。在以往的认知中，家庭聚集性发病从社会因素考虑，随着科学的发展，对基因及疾病发病机理的深入了解，那么是否可以从遗传因素方面，从基因层面去了解导致家庭聚集性发病的特殊原因呢？近年宿主因素中的结核病易感基因为研究热点，从人群角度、人种研究结核易感基因为多；缺乏对肺结核病人家庭密切接触者患病情况差异性的探讨。我们在临床工作中观察到结核病发病有家庭聚集性；但家庭成员患病情况有差异。为了解肺结核病人家庭成员内部，如夫妻、直系亲属等患结核病情况，现将肺结核病人及家庭密切接触者患肺结核等情况，收集相关资料作初步分析，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015年1月1 日—2020年5月30日广州市胸科医院就诊的家庭聚集性发病的肺结核病人及密切接触的家庭成员。

1.2 方法

所有检查病例共51个家庭，病人及家庭内密切接触者被调查者总数为210人；夫妻关系79组（以下简称夫妻组），与患者为直系亲属关系共构成110组（以下简称直系组）。

1.2.1 密切接触者定义 与肺结核病人直接接触的人员。

1.2.2 对确诊肺结核病人询问家庭密切接触者情况，将家庭密切接触者的姓名、年龄、性别、与患者关系记录在密切接触者一栏。

1.2.3 检查手段 ①无症状的家庭亲属：痰病原学检测（涂片找抗酸杆菌、抗酸杆菌培养、痰 Gene Xpert MTB、TB-DNA、TB-RNA等），IGRAs检测，结核菌素纯蛋白衍生物皮试实验，影像学检查（X线胸片、胸部CT）等。②有症状的家庭亲属：根据个体具体情况行痰（胸腹水、脑脊液等）病原学检测（涂片找抗酸杆菌、抗酸杆菌培养及菌种鉴定和一线二线抗结核药药敏实验、Gene Xpert MTB、TB-DNA、TB-RNA，探针溶解曲线法HRV耐药基因检测等），血或胸腹水IGRAs检测，结核菌素纯蛋白衍生物皮试实验，影像学检查（X线胸片、胸部CT）等。

1.3 统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行统计学处理，组间比较采用x2检验（描述统计交叉表），与对照组比较有显著差异，P＜0.05；与对照组比较有极显著差异，P＜0.01。

2 结果

2.1 家庭聚集性发病的肺结核病人家庭一般情况

见表1。患者及家庭内密切接触者被调查者总数为210人；男性人数107人，平均年龄38.1岁；女性人数103人，平均年龄33.3岁。总患病人数104例（61+43），占总调查人数49.5%（104/210），其中病原学阳性52例（26+26）。

表1 家庭聚集性发病的肺结核病人家庭一般情况

2.2 家庭聚集性发病的肺结核病人家庭成员患病情况及密切接触者对比

被调查家庭中，患者及密切接触者中确诊患结核病的家庭成员年龄段分布、病变累及肺叶数量情况，和/或患肺外结核情况。患者发病年龄段主要集中在青壮年，青少年儿童及老年人不少见；男性多于女性（表2）。家庭内密切接触者夫妻组79组，配偶发病16组，配偶发病率20.3%；直系组110组，亲属发病42组，亲属发病率38.2%。发现所调查家庭内患者直系亲属的发病率要高于夫妻同时患病的机会，差异有高度统计学意义（表3）。直系组发病的家庭成员肺部病变累及多肺叶占被感染发病的家庭成员总数55%（22/40）；夫妻组被感染发病的配偶有62.5%（10/16）累及多肺叶。直系组有60%（24/40）患或合并肺外结核病，高夫妻组的12.5%（2/16）。

表2 家庭聚集性发病的肺结核病人家庭成员患病情况 （n）

表3 家庭聚集性发病的肺结核病人家庭密切接触者对比n（%）

3 讨论

结核病的发病受多种因素影响。有从社会学方面讨论结核病人的发病原因。何志青等［1］认为结核病发病社会经济地位、行为生活方式、家居环境因素和心理应激状况等方面有关。张天豪等［2］的调查中说明了与指示病例的关系是影响家庭内肺结核传染发病的因素之一；指示病例的父母、夫妻和兄弟姐妹的检出率最高，检出率最低的为孙子女和其他关系，显示出日常生活的接触时间和频度有关。

在调查肺结核患者家庭密切接触者的结核病检出情况中，张家泳等［3-4］统计家庭密切接触者活动性肺结核检出率为0.47%～6.4%。姚芳等［5］发现家庭接触者中检出活动性肺结核，患者配偶1.51%，患者父母3.66%，患者子女或其他关系中检出活动性肺结核0.94%；患者父母的肺结核检出率最高。但以上调查未对家庭聚集性病例发病情况进行更进一步探讨。本调查观察到，所调查家庭聚集性病例发病的家庭内患者直系亲属的发病率要高于夫妻同时患病的机率；但直系组被感染发病的有55%（22/40）的家庭成员的肺部病变累及多肺叶，与夫妻组62.5%（10/16）接近；直系组有60%（24/40）患病成员患或合并肺外结核病，高于夫妻组12.5%（2/16）。本调查显示，在家庭中密切接触患者的情况下，患者父母及子女（直系亲属）发病率高于配偶，提示遗传因素可能在结核病发病中产生影响。机体对疾病的易感性，即使暴露于同一致病环境中，不同的个体可能有不同的反应，有人发病有人则完全不受影响，这说明，个体之间存在对疾病易感性的差异。人体疾病易感性的差异，首先表现为基因结构上的差异，其次表现为基因表达及功能上的差异，即因个体遗传组成的差异而表现出对不同疾病的不同易感性。在本调查中，发现家庭成员同期接触发病患者，但是与患者为直系亲属关系的家庭成员结核病的发病率要远高于夫妻组的发病率。在一个家庭内，夫妻间的结核易感基因不一定完全相同；但直系亲属可以从上一代遗传获得结核易感基因。武洁等［6］的研究中，发现家庭内结核病的发病并非完全是密切接触感染而造成的，提示存在结核易感基因的影响。

结核病的发病原因还与宿主免疫状态、结核易感基因相关。马屿等［7］认为结核病发病除与结核菌的致病性细菌毒力、社会因素接触细菌量与时间等有关，还与宿主免疫状态有关。随着人类基因组的解读，我们认识到疾病易感基因的存在，影响个体的结核病易感性；结核的发病是多基因、多因素共同作用后的结果。陈志明等［8］总结了分支杆菌感染宿主易感基因包括白介素干扰素轴、模式识别受体吞噬受体基因、自噬相关基因IRGM、人天然免疫力相关巨噬细胞蛋白1（NRAMP1）基因、维生素D3受体基因、LTA4H、其他基因HLA等。邵凌云等［9］推测NRAMP1由于可影响巨噬细胞功能，从而难以控制胞内菌的复制，因此该基因多态性与结核感染存在相关性，可能影响到免疫系统对结核杆菌的清除。除此以外，沙巍［10］、刘一典［11］等提示了耐药结核病与结核易感基因有一定的相关性。但基因多态性可能受不同民族、地理和其他因素影响；不同种族之间的遗传背景的差异也可导致出现完全不同的基因型频率分布［12］。目前已发现的与人类结核病有关的结核易感基因约有100多个，在新近的研究中，崔佳等［13］新发现ASAP1基因为结核易感基因；2018年戈宝学、师咏勇、孙嗣龙首次报道TGM6和ESRRB两个新的结核病易感基因，为结核病的发病机制研究和个体化诊疗提供新的靶点和理论支持。MBL、NRAMP1、VDR、HLA基因虽是众多结核病候选基因中目前研究较多的，但这些基因的多态性是否与结核病相关仍没有一个定论，这些基因的多态性在不同种族、不同地域、不同民族的研究中所得的结果也不相同，有的甚至相完全相反［12］。那么在本调查中的观察对象，到底结核病家庭聚集性是否因为有特殊的结核易感基因？或是哪些基因在起主导作用？还是存在明显的结核易感基因的异常表达？还是存在基因突变，从而导致了T细胞功能的何种异常？这些家庭组是否有易感基因上或免疫功能上的共通点？从中国历史上几次民族融合和民族迁移，现代长江以南地区汉族保留古代中原地区人种的基因较多，可能与长江以北等地区的现代汉族略有不同，在结核病的易感基因上可能在南北方汉族的研究中会存在一些差异。NRAMP1基因INT4基因3’UTR位点多态性可能是北中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系［14］；由于作者工作地点在中国南方，故本调查的对象为中国广东汉族；有研究认为IL-22基因SNP位点rs17224704的多态性可能与中国重庆地区汉族人群肺结核易感性显著相关，其等位基因T可能是肺结核的保护基因［15］；HLA-DR基因是中国南方汉族部分人群肺结核易感基因［16］。

在我们的调查中，发现所调查家庭内患者直系亲属的发病率要高于夫妻同时患病的机会，有极显著差异（P＜0.01）；同血缘关系家庭成员内部如出现多个肺结核病患者，可以更多地关注结核易感基因的影响；通过家庭聚集性发病的患者及接触者的结核易感基因检查，从特殊人群着手进一步研究结核病的发病机制，从而更高效防控结核病。结核病是多个基因、多因素起作用的结果，但肺结核易感基因近年来研究进展较为缓慢。我们观察到所调查家庭的直系组有60%患或合并肺外结核病。结核易感基因是否会影响个体患结核病的严重程度［17］，INT4多态性是否在广东汉族肺结核的病变性质有关系？是否影响个体治疗方案及疗程仍未知。未来我们将更多的关注和探讨遗传因素在结核病发病中的作用。