中国临床研究的发展趋势及特点分析

容 榕 肖 晗 彭 穗

上世纪初，Emil Adolf von Behring凭借白喉的抗毒素获得了首届诺贝尔生理学或医学奖，Niels Ryberg Finsen凭借光线治疗狼疮获得了1903年诺贝尔奖，这是20世纪初医学研究的写照，某种新的临床技术或发现能较快推动临床医疗的进步。随着科学发展，科学家们开始不满足于传统的“discovery”，基础医学开始快速发展并成为医学进步的心脏，医学由“discovery”向“design”转变［1］。1970s开始飞速进步的基础医学累积了大量研究成果，但随之带来了新的问题。医学科学复杂性的增加使得成果向临床转化变得日益困难。Am J Med 2003年总结了1979—1983年间，6家顶级基础医学杂志上发表的101篇最具临床转化前景的基础医学成果，20年间仅5篇被批准应用于临床实践，3/4的基础研究甚至没有进入临床前研究［2］。上世纪末美国医学界已经意识到，临床研究已成为生物医学发展的“科学瓶颈”。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）于2006年成立了临床和转化科学专项基金，开启了加强临床研究，加速基础医学成果向临床实践的转化的过程［3］。英国在2006年卫生部文件中提出要解决医学研究的临床应用所面临的问题，并在2007年成立了大型生物医学研究中心，计划5年内提供4.5亿英镑供转化医学方面研究［4-5］。同样的问题也发生在中国，随着我国经济的飞速发展，国家的研究与试验发展（Research and Development，R&D）投入大幅增加，自2009年起已位居世界第二位［6］，但据统计，大约每20项科技成果才能获得一项发明专利付诸应用［7］。2013年Lancet一项报道称，我国临床研究现况堪忧，存在的主要问题是研究未能以临床为导向，未能转化为成果改变临床实践，并提倡中国对医学研究的引导进行相应改革［8］。2012年开始，中国出台了一系列政策发展临床研究，包括建立国家临床研究中心，加大临床协同研究网络，建立大型队列研究基地，建设医学科技信息和战略研究平台等［9］。至今距中国推出发展临床研究的政策已近5年时间，我们对中国目前开展的临床研究现况进行了调查，以探究这些政策实效，为我国医学研究政策的发展提供策略性建议。

1 方法

为探究中国临床研究数量和在医学研究中占比的变化，我们查找并分析了Embase数据库中中国发表的临床研究，分析跨度为10年。为获得较稳定的文章引用影响，我们选择了2007—2016年时间段。我们在世界20大经济体中选取了第一大经济体美国，与中国同为发展中亚洲国家的印度，并选取加拿大、英国、澳大利亚分别作为美洲、欧洲、澳洲地区的代表，将中国临床研究与上述5个国家进行了比较。中国临床研究的相对影响，人才评选的名单均由国家官方公布数据获得［10-14］。同时，我们统计了同时间段ClinicalTrials.gov网站上呈完成状态的临床试验，同样与上述5个国家进行了比较。对人才评价激励结果的分析中，我们分析了我国最具代表性的3项国家级高端人才评选情况，即科学院和工程院院士，教育部设立的长江学者和国家自然科学基金委员会设立的国家杰出青年基金获得者［15］。因院士2年评选一次，选取2年为时间间隔，时间跨度同样选取10年（2007—2016年）进行分析。在探究国家政策对临床研究的推动作用时，我们进行了前后对比，均选取国家推动临床研究系列政策密集出台的2012年为分界点。

统计方法部分计数资料采用频数和百分比描述，统计学比较采用非参数秩和检验和卡方检验或精确概率法。双侧P值小于0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

中国发表的临床研究的数量由2007年的7 243篇上升到2016年的2 6959篇，2013—2017年间明显高于2007—2012年间（P=0.011）（图1）。至 2016年，中国发表临床文章的数量虽与美国仍有较大差距（55 348），但已大幅超过英（11 327）、澳（6 632）、加（6 964）、印（10 335）。中国发表临床文章2016年较2007年的增长量为 19 716篇，高于美（11 882）、英（-803）、澳（2 122）、加（1 483）、印（6 405），位于世界第一位。以2007年为基准，2008年到2016年各国完成的临床试验相对比例如图2。中国的临床试验增长率为119.7%，远高于美（-6.2%）、英（60.2%）、澳（-21.8%）、加（-6.2%）、印（-41.1%）。

图1 发表临床研究绝对数量。散点表示当年六个国家发表的临床研究数量。红线表示中国临床研究的发展趋势，2012年以后，中国临床研究数量呈现持续上升，2012年后发表的临床研究数量明显高于2012年前 （11 539.5［8 513.5，14 343.25］ vs 24 183.5［21 459.75，26 588.5］，P=0.011）

中国临床研究占总医学研究的比率在6个国家中一直处于最低水平，甚至低于印度（图3）。可以看到尽管中国临床研究占比处于上升趋势，但与世界其他国家的差距并没有缩小，2012年前后临床研究占比无统计学差异（P=0.088）。现在美、英、加、澳的基础科研与临床研究论文比率约为1.12～1.26，我国则为2.13。

图2 完成的临床试验绝对数量。折线表示以2007年为基准，2008年到2016年各国完成的临床试验相对比例。中国的增长率最高（119.7%）

图3 发表临床研究占总医学研究比例。散点代表当年已发表的临床研究与所有医学研究的比率。红线表示中国的比例，在六个国家中一直处于最低水平，2012年前后该比率变化没有显著差异（0.24［0.23，0.25］vs 0.31［0.28，0.33］，P=0.088）

我们统计了中国科技部发布的中国科技论文统计结果中，临床研究被引用次数的变化（图4）。中国临床研究的被引次数一直低于世界平均水平，且相对影响（相对影响为该领域平均引用次数与世界平均水平的比值）由0.65下降到了0.60。

图4 临床研究相对影响。红线表示10年间中国临床研究的平均被引次数（左侧Y轴），蓝线表示10年间世界平均水平（左侧Y轴）。虚线表示中国临床研究的相对影响，即中国临床研究被引用次数与世界平均水平的比值（右侧Y轴），相对影响呈下降趋势

我们进一步对院士、长江学者、杰青的获得者中临床研究者和基础研究者的数量做了统计（图5），绝对数量上以基础研究者占优势，2007—2016年间，临床研究者总占比为22.2%～28.9%，比例没有差异变化。

图5 我国三大人才评选项目中临床研究者占比。每个时间间隔有三个条带，分别代表全国院士、长江学者和杰出青年学者的人数。每个条带分为两个部分，下方代表全国学者中基础研究人员的数量，上方代表临床研究人员的数量，基础科学研究者在数量上有明显的优势

3 讨论

本研究结果表明，2007—2016年的10年间我国发表临床研究文章数量呈上升趋势，从2012年起有较大幅度的上升，拉开了与除美国外其他国家的差距，并在2016年位居全世界临床文章发表数量的第二位。但是我国发表的临床研究成果在国际上的相对影响力并没有提高。

中国临床研究面临基金缺乏、人才缺乏、审批繁琐、多中心研究网络缺乏等问题［16］。2012年我国科技部提出要大力发展临床研究，并随之推出一系列解决政策。2016年起科技部设立了精准医学研究专项，总投入9 226万美元。在2016年的29个重点项目中，临床研究占比高达51.7%（15项），2017年占53.6%（18项），相较之前严重偏向基础的基金分布（临床研究基金仅为基础四分之一）有了长足的进步［17］。2013年开始分批建立国家级临床研究中心，建设覆盖2100所医疗机构的临床协同研究网络，并开展队列研究143项，获得科技成果专利254项，建立指南规范151项，逐步布局各主要疾病领域，在数量和规模上都获得较为可观的成就。2017年5月，国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）提出修改临床试验审核程序，从而使中国临床试验审核进程将大大加快［18］。这一系列国家政策的出台表明我国已经开始重视并实际推动临床研究的发展。

自2012年一系列政策出台后，我国临床研究的数量虽有较大的上升，然而能以国际影响力为代表的临床研究的质量却没有明显改善。人才是科研水平的重要保证，而国家高端人才称号的评选机制在某种程度上对从事科学研究工作者有国家层面的重要方向引领作用。而根据我们的结果，我国人才评选中临床研究者的占比不到30%，且十年时间内该比例并没有显著变化。这可能提示在国家发展临床研究的大方向中，仍然存在着人才的评价激励体系的不协同。另外，在人才引进方面也不容乐观。我国国家级的人才引进项目主要有千人计划和长江学者计划，多以基础研究人才为医学人才引进目标。而且目前即使在大型教学医院仍然缺乏临床研究平台，缺乏对临床研究人才被引入的吸引力，导致多数高素质临床研究人员从国外归国后只能在企业就职。

人才的评定激励体系改革目前仍和我国近年大力促进临床研究发展的多项推动措施缺乏联动。如何改变这一不协调的现象值得深思。目前我国人才评价以专家评审为主要方式，这一评价机制也广泛运用于世界各国，并证明能相对有效的筛选出高价值的科学研究工作者。但评定专家的构成很大程度上影响了评估结果。如在国家级人才项目长江学者的评审中，首先需要经过专家推荐候选人和同行专家评审［19］。而我国只有获得过长江学者或其他国家高端人才称号的专家才可以进行推荐。同时，国家高端人才的评审系统又以既往高端人才称号获得者为主，导致了高端人才构成比例的固定化，近10年我国高端人才中临床和基础研究者的比例几乎没有变化也侧面证实了这一点。另外，我国人才机制中评审专家为抽选制，而在专家库基础研究和临床研究没有分开并长期以基础研究者为主导，而被抽选的基础医学专家可能对临床研究成果的实践意义并不熟悉，导致对临床人才价值的误判。

人才是发展科学研究最为重要的资源，是高质量研究的保证和发动机，但这一资源目前还没有被有效引入到国家临床医学研究体系，制约了我国临床研究的发展。在现代化综合医院建设上，建立临床医学研究所（中心），开展临床医学与基础医学共建，促进临床与基础深度融合，优化共建人才培养，将有利于提升医院综合科研水平［20-21］。在目前国家一系列政策推动临床研究发展的大方向上，如果能够协调人才激励机制的创新和改革，使之与我国临床研究发展的大方向协同，有望为我国临床研究的发展带来质的飞跃。对此，我们建议可以在国家高端人才的评选中把临床医学作为独立评估方向，与基础医学研究分开，邀请临床专家或第三方临床研究权威机构对临床型人才进行专业评选。其次，加强临床型人才的引进力度，鼓励医院或其他研究机构为高素质的临床型人才提供平台，并将之纳入国家级人才评定体系，最终有效提升我国临床研究质量和国际影响力。

中国作为发展中国家改革的典范，近三十年来一直在改革中前行。希望本研究结果能为我国医学研究改革提供参考。我们在科技兴国的过程中遇到的这些问题，亚洲其他正在力行改革的发展中国家也将迟早或者正在面对。希望我们在发现问题后的反思和面对问题所做的努力，能为其他发展中国家提供有益的启示。