复发性多软骨炎分类标准的敏感性和特异性

蒋黎，曹晓宇，赵梦珠，徐东，张烜，赵岩，曾小峰，张奉春，侯勇

复发性多软骨炎(relapsing polychondritis, RP)是一种罕见的自身免疫病，病因及发病机制不明，其特点是含有软骨结构及蛋白聚糖成分的器官反复发生炎症，最终导致受累器官结构改变和功能异常。该病目前无统一诊疗标准，早期表现不特异，常导致诊断延误，对临床医师正确诊治该病提出了巨大挑战。在我国，RP诊断平均延迟时间为14.4个月，误诊率高达47%[1]。RP的诊断需结合临床表现、实验室检查、影像学检查及组织病理学。McAdam等[2]，Damiani-Levine[3]及Michet等[4]根据单中心23例、10例、112例患者的临床特点，分别制定了相应分类标准。Rose等[5]总结了18例RP患者，回顾分析McAdam，Damiani-Levine及Michet分类标准敏感性分别为50%、88.9%和66.7%，国内尚无相关研究。本文回顾分析193例RP患者和130例其他易与RP混淆疾病的患者，并对以上3种分类标准的敏感性和特异性进行分析和比较。

1 材料与方法

1.1 患者纳入

纳入2005年12月至2019年9月在北京协和医院(Peking Union Medical College Hospital, PUMCH)住院的212例RP患者。其中19例患者并发其他结缔组织病、系统性血管炎、脊柱关节病、实体肿瘤、普通变异型免疫缺陷病、骨髓增生异常综合征、肺结核而被排除，最终193例患者纳入本研究。由于RP的诊断尚无金标准，本研究通过以下流程进行诊断，初筛：临床表现(耳受累、鼻受累、关节受累)、胸部CT或支气管镜发现RP典型呼吸道病变、软骨活检阳性，满足两种临床表现或一种临床表现+典型呼吸道病变或软骨活检阳性则符合初筛条件；确诊：由两名PUMCH风湿免疫科主治及以上专科医生对通过初筛的患者进行最终确诊。纳入130例其他风湿免疫病、鼻窦炎、中耳炎、系统性淀粉样变性及弥漫性泛细支气管炎患者为对照组。

器官受累及相关名词定义如下，耳受累：包括耳廓软骨炎、感音及传音性耳聋和前庭功能障碍；鼻受累：鼻梁或鼻尖红肿、鞍鼻畸形、鼻梁塌陷及鼻中隔穿孔；关节受累：关节压痛、关节红肿或关节积液；呼吸道病变：包括气管软化、支气管软化、气管壁增厚以及声门下狭窄；软骨活检阳性：指从软骨周围区域延伸至软骨的混合性炎症细胞浸润，软骨组织嗜碱性消失，软骨细胞缺失以及纤维组织增生。

1.2 研究方法

该研究通过北京协和医院伦理委员会审核。回顾性分析所有患者的人口学特点、临床特点及实验室检查。通过RP患者和对照组分别计算McAdam，Damiani-Levine及Michet分类标准的敏感性和特异性。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0统计软件进行数据处理，计量资料以(均值±标准差)表示，分类资料用例数(百分比)表示。计量资料的组间比较采用t检验，分类资料的组间比较采用卡方检验，敏感性和特异性比较采用Mc Nemar检验。本研究均采用双尾显著性检验，P<0.05 即差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入193例RP患者和130例其他风湿免疫病、鼻窦炎、中耳炎、系统性淀粉样变性及弥漫性泛细支气管炎患者(表1)。RP患者平均起病年龄为 (46.8±11.9)岁，中位诊断延迟时间为 7.00 个月，男女比例为103∶90(53.4%，46.6%)。149例RP患者以单一症状起病，73例患者以呼吸系统病变为首发症状，21例患者以耳部病变为首发症状，14例患者以关节病变为首发症状，12例患者以眼部病变为首发症状，8例患者以神经系统病变为首发症状，8例患者以鼻部病变为首发症状，4例患者以发热为首发症状，2例患者以皮肤黏膜病变为首发症状，2例患者以胸肋软骨炎为首发症状。44例RP患者同时以两种及以上症状起病，其中以发热、呼吸系统症状同时起病的患者最多见。RP患者和对照组临床特点见表2，在全部病程中，RP患者其他临床症状如下：发热70.9%(137/193)，肋骨软骨关节受累57.5%(111/193)，体重下降44.0%(85/193)，乏力33.2%(64/193)，皮肤黏膜受累21.8%(42/193)，神经系统受累8.1%(35/193)，肾脏受累2.5%(5/193)。

在193例RP患者和130例对照组患者中，分别有139例和5例满足McAdam分类标准，172例和11例满足Damiani-Levine分类标准，153例和5例满足Michet分类标准。Damiani-Levine分类标准的敏感性(89.1%)高于McAdam分类标准(72.0%)(P<0.001)和Michet分类标准(79.3%)(P<0.001)，Michet分类标准的敏感性高于McAdam分类标准，且差异具有统计学意义(P<0.001)。McAdam和Michet分类标准的特异性相当(均为96.2%)，高于Damiani-Levine分类标准(91.5%)(P=0.031)。当仅以肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis GPA)患者分析三种分类标准的特异性，McAdam、Damiani-Levine和Michet分类标准的特异性显著下降(分别为54.5%，27.3%和54.5%)，其中McAdam和Michet分类标准特异性高于Damiani-Levine分类标准，但差异不具有统计学意义(P=0.250)。

表1 对照组疾病谱

3 讨论

耳软骨炎、鼻受累及气道受累是RP典型表现，若以上症状同时出现，临床医生很容易据此识别出RP患者。但部分患者起病隐匿或以非典型症状起病，常常导致诊断延误及误诊。本研究共纳入193例RP患者，是迄今为止国内纳入RP患者数目最多的一项研究，并首次分析和比较我国人群中，McAdam，Damiani-Levine及Michet分类标准的特异性和敏感性。McAdam分类标准由McAdam等[2]回顾性分析23例RP患者所提出。由于他们的患者均具有该分类标准中至少3种表现，因此该分类标准敏感性为100%。但在其他人群中并非所有患者均具有如此多的临床表现。Mathew等[6]报道43例RP患者，其中30例满足McAdam分类标准，另13例根据自己提出的分类标准诊断，McAdam分类标准敏感性为72.4%。另一包含18例RP患者的研究报道McAdam分类标准敏感性为50%[5]，事实上该组患者中有33%少于3种临床表现。Dion等[7]发现其患者起病时的平均临床症状为1.8个。本研究中，McAdam分类标准敏感性为72.0%，和Mathew等[6]的研究较为接近。因此，McAdam分类标准要求RP患者具备至少3种典型临床表现可能过于苛刻，导致其敏感性下降。

表2 RP患者和对照组人口学资料和临床特点

Damiani-Levine分类标准[3]在McAdam分类标准的基础上加入了组织病理学和对糖皮质激素/氨苯砜的治疗反应[2]。由于本组的患者大部分对激素治疗反应好，该分类标准敏感性提升至89.1%。但糖皮质激素对大部分风湿免疫病治疗有效，该条标准特异性低，导致Damiani-Levine分类标准的特异性有所下降为91.5%，低于McAdam和Michet分类标准。

本研究中Michet分类标准敏感性为79.3%。多关节炎作为我国RP患者较常见的临床表现，包含在Michet分类标准的次要标准中。若将多关节炎列为主要标准，改良Michet分类标准敏感性可上升至90.1%，同时特异性几乎不下降为95.4%。

在本研究中，149例RP患者以单一症状起病。其中呼吸道受累最常见，为73例(49.0%)。其他研究亦报道RP患者可以单一呼吸道受累起病[8-9]，甚至为整个病程中唯一临床表现[10-11]。呼吸道受累提示预后不良，延迟诊断可能带来灾难性的后果。3种分类标准至少要求患者具备两种RP典型临床表现，3种标准均不能早期识别以单一症状起病的RP患者。因此新分类标准可考虑纳入生物学标记和影像学表现达到早期诊断的目的。

本研究入组患者中，McAdam和Michet分类标准的特异性相当(均为96.2%)，高于Damiani-Levine分类标准(91.5%)，但若仅纳入GPA患者进行分析，3种分类标准的特异性均大幅下降(分别为54.5%，27.3%和54.5%)，说明目前的分类标准不能很好鉴别RP和GPA。由于以上两种疾病临床表现极其相似，均可导致鞍鼻、喉和呼吸道受累、关节炎、巩膜外层炎以及皮肤血管炎，RP和GPA之间的鉴别诊断仍为一难点。坏死性肾小球肾炎、耳炎、鼻窦炎、鼻中隔穿孔更常见于GPA，但小部分RP患者也可具有以上表现[12]。此外，耳软骨炎是RP特征性临床表现，但在部分GPA患者中亦可出现[13-14]。针对以上问题，临床医生可通过组织病理学或更特异的临床表现，如肺部空洞或浸润，特异的皮肤血管受累帮助诊断GPA，而弥漫性气道塌陷，升主动脉动脉瘤更支持RP诊断[15-16]。新分类标准可考虑纳入更多RP常见表现以提高诊断价值。

总之，本研究显示Damiani-Levine分类标准具有较高的敏感性，但特异性较低。本文3种分类标准均不能识别单一症状起病的早期患者，未来新的分类标准需考虑该病的多样性并纳入血清学指标和影像学表现，以提高特异性和敏感性，并识别处于早期阶段的RP患者。