慢性播散型朗格汉斯组织细胞增多症1例报告* *

罗文明，吴润东，刘利民，方 铭，周光华**

(1.湖南师范大学第二附属医院，湖南 长沙 410003；2.咸安区妇幼保健院放射科)

朗格汉斯组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis，LCH)是以细胞异常增殖为特征表现的一种组织细胞和(或)网状细胞增殖性疾病，虽然LCH可以在任何年龄出现，但它常被描述为一种儿童疾病，因此，在成人患者中易被忽视。LCH是一种罕见的组织细胞疾病，2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的 《第一批罕见病目录》中。我们回顾性分析湖南师范大学第二附属医院收治的1例以放化疗为主，病程达13余年的成人慢性播散型朗格汉斯组织细胞增多症患者的病例资料，并复习相关文献，以提高对本病的认识。

1 病例资料

患者，男37岁，于2006年12月起无明显诱因出现左侧髋部胀痛，左下肢活动受限，于2009年12月21日入住我院骨科，行左股骨骨囊肿活检+取髂骨植骨术，术后将病理切片送至外院会诊，确诊为朗格汉斯组织细胞增生症。因患者自觉症状无明显变化，故一直未行特殊治疗。2011年11月初开始出现双上肢麻木、乏力，以左侧为甚，并伴有口干、多饮、多尿等症状，于2012年10月29日入住外院骨科，完善MRI、骨扫描等检查提示：多处骨代谢异常活跃，颈椎破坏及周围软组织形成，颈3～6水平脊髓受压，双侧颈部及盆腔内双髂血管旁多发肿大淋巴结。2012年11月15日在该院行颈1～7椎体及软组织病灶冲击放疗1次DT6Gy，同时予以颈椎外固定等对症支持治疗，请该院血液内科会诊后建议全身化疗。遂于2012年11月2日入住我院肿瘤科，入院后先后予以一线EVP方案(依托泊苷、长春新碱、顺铂)静脉化疗2周期，同时予以口服去氨加压素脱水等治疗，疗效评价为PD。2013年1月起，患者出现双上肢乏力，口干、多饮、多尿明显加重，于2013年1月22日开始行6个周期CHOP方案(环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、醋酸泼尼松片)静脉化疗，2014年3月31日外院完善全身PET-CT示：多处颅骨、多个颈、胸、腰椎、多处肋骨、右侧肩胛骨、骨盆及左侧股骨上段不同程度骨质破坏，邻近软组织肿胀，PET于相应部位浓淡不一放射性浓聚影，符合朗格汉斯细胞增生症改变，疗效评估为PD。遂予以局部骨侵犯病灶姑息性立体定向适形放疗(其中盆骨DT18Gy/6F，左侧髋关节DT18Gy/6F，左侧髂骨、髋臼及股骨上段DT12Gy/4F)及三线第1周期EVP方案全身静脉化疗1周期。治疗期间患者出现右侧肩部破溃、渗液，考虑肿瘤复发。2014年6月4日予三线第2周期EVP方案化疗，于2014年8月13日行右肩部病灶立体定向适形放射治疗DT28Gy/7F，放疗后右肩破溃病灶愈合。因患者左髋部病灶持续渗液，局部病灶进展，一般状态欠佳，于2014年11月17日予以EP方案(依托泊苷、顺铂)化疗4周期，疗效评价为PD，遂予以左侧髋部病灶姑息性放疗DT30Gy/10F，放疗后局部破溃病灶较前好转。2015年12月2日开始予患者CF方案化疗4周期，效果欠佳，2016年4月21日行TP方案化疗1周期但效果仍不明显。患者左侧髋部破溃口进行性增大，渗液增多，2016年7月及8月予“环磷酰胺+吡柔比星+长春地辛”化疗2周期效果欠佳。患者病情呈缓慢进展，皮肤、软组织及骨坏死进行性加重，期间均以对症支持治疗为主。2019年11月骨科会诊后诊断为病理性骨盆骨折，并行左侧髂骨坏死骨取出术，术后换药对症处理。患者整个治疗过程中疗效评估为缓慢进展，对放化疗均不敏感。目前诊断：①慢性播散型LCH；②尿崩症；③脊髓压迫综合征；④病理性骨盆骨折；⑤坏死髂骨取骨术后(左)；⑥双侧腔少量胸水；⑦脾大；⑧贫血；⑨过敏性皮炎；皮肤软组织感染；脑萎缩。见图①～⑧。

图①：可见朗格汉斯细胞的细胞核呈卵圆形，细胞质呈淡染，周围可见淋巴细胞及嗜酸性细胞。

图②：(2020年1月)从左至右分别为左髋部臀侧、左髋部腹股沟侧、左股骨上端皮肤大面积皮肤红肿，色素沉着，可见局部软组织坏死，伴有皮肤破溃、渗液。

图③～④：(2014-03-31外院)全身PET-CT提示多处颅骨、多个颈、胸、腰椎、多处肋骨、右侧肩胛骨、骨盆骨及左侧股骨上段不同程度骨质破坏，邻近软组织肿胀，PET于相应部位见浓淡不一放射性浓聚影，符合朗格汉斯组织细胞增生症改变。

图⑤：提示脑萎缩，脑沟、脑裂增宽；脑实质内密度及放射性分布无异常。

图⑥：提示肺野清晰，未见肺部纤维化。双肺未见放射性异常浓聚影或异常阴影。纵隔内未见异常浓聚影及淋巴结肿大。双侧胸腔见少量胸水；未见明确胸膜结节及结节状异常放射性浓聚影。

图⑦：提示脾脏有增大，其内密度及放射性分布未见明显异常。腹膜后区未见放射性异常浓聚影。

图⑧：PET-CT提示骨盆骨及左侧股骨上段见不同程度骨质破坏，邻近软组织肿胀，PET于相应部位见浓淡不一放射性浓聚影。

2 讨 论

LCH可累及多个器官(骨骼、皮肤、中枢神经系统、脾脏、肺、肝或胃肠道)，也可导致血液功能障碍[1]。 LCH根据其临床表现主要分为以下3种类型：慢性局限型的嗜酸性肉芽肿、慢性播散型的韩薛柯病(hand-schuller-christian disease) 及急性播散型的勒雪病(letterer-siwe disease)。目前国际上也将LCH分为单系统(single-system，SS)和多系统(multi-system，MS)，本案例报道的就是一位以骨压迫症状为首发症状的MS-LCH。

2.1 疾病诊断

LCH诊断主要依据临床表现、影像学检查及病理学资料三方面综合分析。 确诊需进行严格控制的免疫组织化学检查，通常的免疫特征包括S100、CD1a 和Langerin(CD207)的表达。所有病例都建议进行组织学检查，特别是排除鉴别诊断[2-3]。

2.2 治疗

目前LCH国际上尚无统一的治疗方案，仍需遵循个体化原则，结合具体病变范围及受累的部位予以干预治疗，主要治疗手段有化疗、放疗、外科手术及其联合治疗。发生骨受累可能是破坏性的，不仅给患者带来病痛，病理性骨折的发病率高，而且42%的长期存活者也存在包括病理性骨折、畸形、脊柱侧凸等骨事件，其治疗包括手术刮除、放疗或全身化疗[4-5]。

2.2.1 放疗

Olschewski等[6]建议在与LCH相关的其他医学领域可以建立专门的注册登记备案，例如皮肤科、肿瘤内科、牙科、普外、骨外科等。并且基于这些登记处总结治疗建议，其中包括放疗指南，尤其是对于骨性病变的患者，它有助于放疗在多学科治疗中充分实施。

2.2.2 化疗

用于LCH化疗的药物主要有糖皮质激素、长春新碱类、依托泊苷、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等。长春新碱治疗成人LCH的一项多中心回顾性研究证明了长春新碱是一种有效和耐受性良好的一线化疗药[7]。Sivendran等[5]报道了唑来膦酸治疗朗格罕细胞组织细胞增生症骨病变的个案，报道中提出在无法接受常规治疗的患者中，唑来膦酸具有稳定和控制症状的潜在一线治疗作用。来自日本的一项JLSG-02研究中，也证实了以阿糖胞苷、长春新碱和紫杉醇长循环脂质体为基础的强化诱导方案，结合延长维持治疗方法，在获得MS-LCH患者更高的无事件生存率(event free survival，EFS)发生率方面是非常有效的，但仍有超过30%的应答者出现加重或再激活[8]。因此，为了获得更好的结果，在加强化疗的同时仍然需要探索新的治疗策略。

2.2.3 其他治疗

信号通路突变的识别，特别是在LCH中普遍存在的BRAF 600E和其他激酶突变，终于为LCH的治疗提供了一个合理的靶点[9]。Vemurafenib、Dabrafenib和Trametinib已被用于有BRAF突变的患者，但病情复发仍然是困扰治疗的一个大难题。本报道中此病例患者经过十余年的治疗过程，总体病情缓慢进展，出现皮肤、组织及骨坏死进行性加重，导致慢性伤残，严重影响了患者的生活质量。对于此类患者可考虑整形外科治疗手段予以功能性矫形，并注意防治皮肤的损害和观察神经毒性，以及心理干预、康复训练。整个治疗过程也充分体现出多学科治疗模式的重要性和必要性，患者下一步治疗可能也只能寻求靶向、免疫治疗、骨髓造血干细胞移植技术等这些新治疗手段。

总的来说，慢性播散型朗格汉斯组织细胞增多症患者整体预后差，需结合MDT、注意长期患者随访、做好病例资料登记及科研交流，让更多的患者获取更满意的疗效及更优质的生存质量。