功能性消化不良脑-肠轴神经递质与临床症状关联研究

邹毅成，彭 桑，邱小蕾，卢佳茵，崔东岚

(1.佛山市第一人民医院，广东 佛山 528000；2.佛山市妇幼保健院)

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是指具有上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、食欲不振、恶心、呕吐等慢性消化不良症状，且无法用器质性、系统性或代谢性疾病解释的一组临床综合征[1]。调查发现，FD约占消化不良比例为40%～70%[2]。脑-肠轴是神经系统及胃肠道系统协调的重要系统，涉及胃肠道反应、肠胃微生物调节、中枢神经系统等，胃肠信息可经脑-肠轴传递至中枢神经系统，经大脑相关区域整合后，中枢神经系统经脑-肠轴反馈调节胃肠运动，脑-肠轴神经递质扮演了脑-肠轴与胃肠道系统、中枢神经系统双向沟通交流信使作用[3-4]。目前临床上鲜有关于FD患者临床症状与脑-肠轴神经递质关联研究，了解FD临床症状与脑-肠轴神经递质的关联，可探讨其发病机制并指导治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①FD诊断均符合罗马Ⅳ[5]的相关诊断标准；②具备语言、听力及理解能力，可配合完成临床症状评分调查；③近1周内未服用促胃肠动力药；④知情知悉并同意本研究内容。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②伴心、肝、肾等脏器官病变；③伴恶性肿瘤、胃黏膜异常增生、糜烂性胃炎、消化性溃疡、胃食管反流者；④术后或创伤后引起的功能性腹胀。

1.2 一般资料

将我院2019年5月至2020年4月消化内科接收的FD患者68例作为研究对象，其中男41例，女27例；年龄28～72岁，平均(52.18±10.09)岁；病程7～15个月，平均(9.84±3.16)个月；基础疾病：高血压8例，糖尿病6例，冠心病3例；临床症状：早饱感22例(32.35%)，上腹胀感43例(63.24%)，上腹痛感49例(72.06%)，上腹灼烧感26例(38.24%)。选取同期于我院行体检的健康人群30例作为对照组，其中男18例，女12例；年龄24～69岁，平均(51.60±9.32)岁。

1.3 消化不良临床症状评价[6]

依据FD的常见临床症状，分为：早饱感、上腹胀、上腹痛、上腹灼烧感；采用Link 4级评分法，无症状(0分)；轻度(1分)：需注意才能感觉到有症状；中度(2分)：有症状，但不影响工作生活；重度(3分)：症状明显，影响工作生活。得分越高说明临床症状越严重。

1.4 脑-肠轴神经递质测定

采集空腹静脉血5mL，2000～3000r/min，离心10min，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)及血清中胃动素(motilin，MTL)水平。5-HT试剂盒购于深圳华大基因股份有限公司；VIP试剂盒购于河南华美生物工程有限公司；MTL试剂盒购于北京原子能公司。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 FD患者与健康人群脑-肠轴神经递质水平比较

FD患者的5-HT、VIP及MTL水平显著高于对照组(P<0.01)。详见表1。

表1 FD患者与健康人群脑-肠轴神经递质水平比较

2.2 FD患者临床症状评分与脑-肠轴神经递质水平

有早饱感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无早饱感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无上腹痛感的FD患者(P<0.05)。详见表2。

表2 FD患者临床症状与脑-肠轴神经递质水平关联

2.3 FD患者临床症状评分与脑-肠轴神经递质相关性分析

相关性分析显示，5-HT与早饱感评分、上腹痛感评分有弱相关性；MTL与上腹痛感评分有弱相关性。详见表3。

表3 FD患者临床症状评分与脑-肠轴神经递质相关性分析

3 讨 论

目前研究认为，胃肠道与神经系统间存在多种途径的双向信号传导。脑-肠神经系统被称为局部神经系统的“第二大脑”，可调节肠道运动、肠道屏障、肠道血流量及肠道渗透性等。脑-肠轴含大量神经内分泌细胞，释放多种神经递质，如VIP、P物质、5-HT、谷氨酸等[7-8]，神经递质扩散至周围组织并和相关受体结合后，即可影响附近上皮细胞、免疫细胞、肌肉功能，发挥胃肠功能调节作用。

VIP是脑-肠轴神经递质的一种，存在于肠神经系统及中枢神经系统中。VIP主要由肠道神经元释放，具有调节脑血流量、降低肺动脉压、降血压、调节中枢体温、松弛肠道平滑肌等作用。Keita等[9]认为FD患者VIP升高与肠多肽激素大量分泌，间接刺激脑肠轴，导致肠道细胞在某些条件异位下产生各种活性肽有关。5-HT广泛存在于中枢神经系统及胃肠道，95%来源于肠道黏膜层的嗜铬细胞，嗜铬细胞经感受肠腔内压力及化学物质刺激分泌5-HT入血液、肠腔及周围组织，参与胃肠道运动、分泌等生理过程。朱良如等[10]研究发现FD患者普遍存在近端胃黏膜中5-HT合成增加及5-HT1A受体表达增加；其认为FD患者胃肠动力改变与5-HT有关。研究[11-12]发现内脏过敏的FD患者近端黏膜内5-HT表达显著高于健康人群，5-HT对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴有重要的调节作用，5-HT含量过低，可引起HPA轴功能亢进，引发情志改变、慢性疼痛；另外5-HT还可与胃肠道相关受体结合，调节胃肠道动力及内脏感觉。MTL是与脑-肠轴神经递质间接相关的调节胃肠动力的神经递质，可收缩胃肠道纵行肌、环形肌，刺激胃肠壁神经元产生去极化效应，加速胃肠内容物的蠕动，促进胃排空。研究[13]发现下丘脑-垂体参与消化间期的胃动力调节可能是通过影响MTL的合成、分泌及释放实现。本研究显示FD患者的5-HT、VIP及MTL水平显著高于对照组(P<0.01)。说明与健康人群比较，FD患者脑-肠轴神经递质5-HT、VIP及MTL表达水平普遍升高。肠道与神经系统的信号调节作用在FD发病中发挥了关键作用。

本研究显示有早饱感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无早饱感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无上腹痛感的FD患者(P<0.05)。Spearman相关性分析显示，5-HT与早饱感评分、上腹痛感评分有弱相关性；MTL与上腹痛感评分有弱相关性(P<0.05)。提示FD患者血5-HT水平与早饱感、上腹痛感有关；MTL水平与上腹痛感有关。胃肠道动力异常与5-HT表达密切相关，5-HT的高表达可引起HPA轴功能紊乱，导致阳离子蛋白、碱性蛋白、嗜酸细胞过氧化物酶、VIP异常分泌，刺激肠神经元，引发平滑肌异常收缩，导致胃肠功能紊乱。5-HT还可调节胃肠激素，如MTL、胃泌素、P物质及神经减压素的表达，实现调节胃肠运动作用[14]。内脏感觉过敏被认为是FD的重要诱因，研究[15]发现超过50%的FD患者对胃扩张的感知阈值低于健康人群，40%的FD患者存在近端胃容受性障碍，30%的FD患者存在十二指肠对酸、脂等化学物质敏感，引发恶心、饱腹感及上腹痛感等FD相关症状。MTL主要分布于十二指肠、近端空肠黏膜隐窝及绒毛中，作用是促进胃肠运动及胃肠道对水、电解质的运输，增强肠道蠕动，加快胃内容物通过，引发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动。Simrén等[16]研究发现，肠易激综合征及FD患者血浆MTL水平均显著高于健康人群。亦有研究[17]发现，5-HT3受体阻滞剂可提升血浆MTL水平，改善FD临床症状。MTL的高水平诱发FD患者上腹痛感机理尚不明确，推测FD患者脑-肠轴神经递质5-HT异常表达，诱发MTL大量分泌，内源性MTL持续增高，引起胃强烈持续收缩，进而导致FD患者上腹痛感明显。

综上，本研究显示功能性消化不良患者脑-肠轴中5-HT、VIP及MTL神经递质水平显著高于健康人群，有饱感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无早饱感；有上腹痛感的FD患者5-HT、MTL水平显著高于无上腹胀感的FD患者；FD患者的5-HT水平与早饱感、腹痛感评分有弱的正相关性，MTL水平与腹痛感评分有弱的正相关性。由于脑-肠轴神经递质在FD患者发病、临床症状关联尚未完全阐明，且神经递质间可能存在相互作用，导致现阶段相关研究存在矛盾之处，脑-肠轴神经递质与FD临床症状的关联需进一步研究加以明确。