肺结节病患者糖皮质激素吸入的预后影响因素分析

张东星，丁晶晶

(南京医科大学鼓楼临床医学院，南京 210008)

肺结节病的病因及发病机制尚未明确，可累及胸内淋巴、肺脏等多脏器，甚至侵犯全身器官，具有癌变风险高、复发风险高等特点[1]。目前，肺结节病的临床治疗以药物为主，主要目的是控制结节的进一步增长、扩大。糖皮质激素是治疗肺结节病的首选药物，可有效缓解病情，多数患者预后良好[2]。但因结节病具有高自然缓解率、易复发等特点，在糖皮质激素减量或停药后，部分病灶仍可复发或增大，最终可发生肺纤维化，且长期治疗可引起一系列不良反应，预后较差[3]。因此，尽早发现肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗预后不良的风险因素，对早期合理干预、改善患者预后具有重要意义。目前临床对糖皮质激素吸入治疗肺结节病患者预后影响因素的相关研究较少，且现有结论尚未形成统一共识。本研究注通过观察吸入糖皮质激素治疗肺结节病患者的预后情况，分析可能影响患者预后的不良因素，旨在为评估患者的预后风险及拟定合理的干预方案提供新思路、新方法。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2013年1月至2020年1月南京医科大学鼓楼临床医学院呼吸危重症科收治的113例完成糖皮质激素治疗及随访的肺结节病患者的临床资料，其中男41例、女72例，年龄30～74岁，平均(60±5)岁；病程2个月至5年，平均(3.6±0.6)年。纳入标准：①符合《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》[4]中肺结节病相关诊断标准；②经病理组织检查确诊；③接受糖皮质激素治疗；④临床资料完整。排除标准：①肺结节直径超过3 cm，且存在远处转移；②失访患者；③其他重要脏器功能障碍；④合并低钾血症的患者；⑤合并消化道溃疡的患者；⑥伴有癫痫的患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法 患者均接受布地奈德福莫特罗粉吸入剂(信必可都保，瑞典AstraZeneca AB公司生产，批号：20121202、20141211、20161223、20181220，规格：160 μg/吸)治疗，每次2吸，每日2次，连续治疗6个月。

1.2.2一般资料调查方法 查阅病历资料，详细记录入组肺结节病患者的一般资料，包括：①性别；②年龄；③吸烟史：吸烟指数≥400(吸烟指数=每天吸烟支数×吸烟年数)；④饮酒史：长期饮酒史(>5年)，男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；⑤基础疾病(高血压、糖尿病、脂肪肝、肾囊肿等)划分为≥2个、1个；⑥呼吸道症状：咳嗽、咳痰、咳血及胸痛等；⑦肺外结节病：皮肤表现(面颈部、肩部等部位结节性红斑、麻疹、丘疹等)、虹膜炎、睫状体炎、角膜结膜炎等，累及外周淋巴结、肝、脾、心脏等；⑧治疗反应；⑨体质指数：体质指数=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.3实验室指标检测方法 采集患者治疗前清晨空腹静脉血3 mL，以马尿酰甘氨酰甘为底物，使用海军总医院提供的试剂盒，采用紫外分光光度法检测血清血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水平；同时采用流式细胞仪(美国贝克曼公司，型号：NAVIOS)检测CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。

1.3疗效判定标准 ①完全缓解：临床症状、体征完全消失，且影像学、实验室指标等恢复正常；②部分缓解：临床症状、体征以及影像学、实验室指标好转，但至少1项未恢复正常；③恶化：病灶较发病时增大或增多；④复发：完全或部分缓解后，原有病变重新出现、增大，或出现新的病变，可发生在糖皮质激素减量期间，也可出现在停用糖皮质激素后[5]。预后良好=完全缓解+部分缓解，预后不良=恶化+复发。

2 结 果

2.1预后情况 113例肺结节病患者治疗6个月后，预后良好者71例；预后不良者42例，占37.17%(42/113)，其中病情恶化17例，复发25例。

2.2两组一般资料、实验室指标比较 预后良好组与预后不良组的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病、体质指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；预后不良组肺外结节病和无治疗反应占比均高于预后良好组，ACE及CD4+/CD8+比值均高于预后良好组(P<0.05)。见表1。

2.3肺结节病患者吸入糖皮质激素治疗后预后不良的影响因素 以肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗后预后情况作为因变量(不良=1，良好=0)，将单因素分析显示差异有统计学意义的变量[肺外结节病(有=1，无=0)、治疗反应(有=0，无=1)]作为自变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，肺外结节病、无治疗反应、ACE过表达及CD4+/CD8+比值高均是肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗预后不良的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗后预后不良的影响因素

3 讨 论

糖皮质激素治疗可有效控制肺结节病炎症病灶、缓解病情、减少脏器损伤，但糖皮质激素吸入治疗后，肺结节病患者仍有预后不良风险，肺结节病的病程不会因激素治疗影响而缩短，长期糖皮质激素治疗会出现不良反应[6]。张燕和韩志海[7]研究指出，糖皮质激素是肺结节病的主要治疗药物，但仍有部分患者对药物治疗无反应或治疗效果较差。因此，探讨影响肺结节病糖皮质激素治疗后的预后不良因素，可能有助于指导针对性干预计划的制订。仅表现为结节性红斑、急性关节炎的肺结节病的自愈率较高；当肺结节病累及肝脏、神经系统、上呼吸道等重要脏器或系统时，需要积极治疗，但仍有部分患者复发，甚至发生病情恶化，预后较差[8]。本研究中，37.17%(42/113)的肺结节病患者预后较差，且肺外结节病、无治疗反应、ACE过表达及CD4+/CD8+比值升高均是肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗后预后不良的影响因素。

肺外结节病以侵犯心脏的肉芽肿常见，此类结节病灶可位于心肌、心包及心脏传导系统等，极易引起心律失常、心力衰竭等，患者预后较差，故患者治疗后应定期复查(胸部X线片及CT等)，若发现肺外结节，应进一步明确诊断并给予相应治疗[9-11]。糖皮质激素是结节病的首选治疗药物，但个体对糖皮质激素治疗的反应存在差异性，除体质外，糖皮质激素治疗效果还与疾病的发展阶段有关[12]。有研究表明，早期肺结节患者对糖皮质激素的反应较高，治疗效果较好，而晚期肺结节患者对糖皮质激素的反应较差，往往预后较差，因此对于确诊肺结节患者，建议尽早行糖皮质激素治疗，并依据疾病活动情况行足量药物治疗[13-15]。对于无治疗反应肺结节患者，通常需要增加糖皮质激素用量、延长药物治疗时间或联合其他药物治疗，以提高疗效；但在糖皮质激素减量时需注意避免病情反复，对于病情加重患者，应及时调整药物用量[16]。同时，由于肺结节病治疗时间较长，且反复发作风险高，故应重视患者的临床复查和随访[17]。

ACE是一种血管内皮细胞膜结合酶，可促进血管紧张素Ⅱ的合成分泌以及缓激肽的降解，在调控血压和电解质平衡中起重要作用。ACE在肺毛细血管内皮细胞内活性最高，常作为临床诊断结节病的重要参考指标。研究指出，50%～75%的肺结节病患者ACE水平明显升高[18]。活动性结节病的ACE活性是肉芽肿负荷标记，ACE活性越高，肉芽肿负荷越大，提示机体内炎症反应越重，病情越重，癌变风险越高，预后则越差[19]。但目前ACE与结节病病情及预测预后的相关研究较少，具体机制尚未明确，临床仍需更多研究的探索。结节病患者淋巴细胞比例通常较健康人高，大量辅助型T细胞聚集在肺泡内，CD4+/CD8+比值升高，导致细胞毒性T淋巴细胞及巨噬细胞诱导分泌的各种细胞因子比例失衡，机体免疫功能平衡状态被打破，导致免疫功能失调，从而对全身多个系统造成不良影响，影响糖皮质激素的治疗效果，引起预后不良[20-22]。因此，应密切监测肺结节病患者CD4+/CD8+比例，对于CD4+/CD8+比例异常升高患者给予抗病毒、抗感染等治疗，以提高患者免疫功能，改善预后[23-24]。

综上所述，肺外结节病、无治疗反应、ACE过表达及CD4+/CD8+比值高均可能增加肺结节病患者糖皮质激素吸入治疗的不良预后风险，对于具有上述预后风险因素的肺结节病患者，应尽早行积极合理干预，以提高糖皮质激素吸入治疗整体获益、改善患者预后。