颌面部恶性肿瘤手术前后D-二聚体含量变化及临床意义

刘会芹， 刘劲洋

（西安交通大学口腔医院头颈肿瘤外科，陕西 西安 710004）

近年来， 颌面部恶性肿瘤的患病率逐年攀升。目前，临床治疗颌面部恶性肿瘤的方式主要有外科手术、放疗、化疗、免疫治疗、冷冻消融、激光等，大多数患者需进行联合治疗以获得较好的疗效[1]。 目前， 外科手术仍是治疗颌面部恶性肿瘤的主要手段，局部病灶需根治性切除，必要时还需行颈淋巴结清扫术或是颌下淋巴结清扫术[2]。 有研究认为，恶性肿瘤的生物学特性为浸润性转移及生长，故血管中纤溶亢进、凝血系统的活化被认为与恶性肿瘤密切相关[3]。 而纤溶亢进、高凝血状态又被称作前弥散性血管内凝血状态 （disseminated intravascular coagulation, DIC），前DIC 状态促进了恶性肿瘤的转移及生长[4]。 D-二聚体（D-dimer）是指纤维蛋白单体先被活化因子ⅩⅢ交联，后被纤溶酶水解所生成的一类特异性降解物， 其含量升高表示机体处于前DIC状态[5]。 杭海芳等[6]的研究表明，口腔颌面部肿瘤患者血浆D-二聚体水平与病程进展密切相关，动态监测血浆D-二聚体含量可作为口腔颌面部肿瘤疗效观察及预后判断的指标。 基于此，本研究观察了颌面部恶性肿瘤手术前后血浆D-二聚体含量的变化，并以此来判断手术治疗效果及预后情况，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析2017 年9 月—2019 年4 月在西安交通大学口腔医院行手术治疗的176 例颌面部恶性肿瘤患者的临床资料。 纳入标准[7]：①符合相关诊断标准；②年龄25～75 岁；③卡氏评分（karnofsky，KPS）≥70 分；④预计生存期＞1 年；⑤仅行手术治疗者。 排除标准：①哺乳、妊娠期妇女；②合并其他肿瘤者；③合并心、肝、肺、肾等脏器严重功能障碍者；④合并自身免疫疾病者；⑤合并感染性疾病者；⑥入组前1 个月接受过放化疗等其他治疗者；⑦认知功能障碍，无法配合完成手术者；⑧手术禁忌者；⑨有出血倾向者。

术后参考《口腔颌面部恶性肿瘤治疗指南》[8]疗效判定标准将患者分为治疗有效组（152 例）和治疗无效组（24 例）。治疗无效组中，男性，15 例，女性，9 例，年龄25～73 岁，平均（49.51±6.82）岁；肿瘤类型：舌癌6 例、腮腺癌5 例、颊癌4 例、牙龈癌3 例、口底癌2 例、舌下腺癌1 例、软腭癌1 例、鼻咽癌1 例、上颌窦癌1 例；根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）TNM 分期： Ⅰ～Ⅱ期19 例，Ⅲ～Ⅳ期5 例。 治疗有效组中，男性，102 例，女性，50 例；年龄25～75 岁，平均（50.63±7.03）岁；肿瘤类型：舌癌39 例、腮腺癌33 例、颊癌24 例、牙龈癌19 例、口底癌15 例、舌下腺癌6 例、软腭癌6 例、鼻咽癌4 例、上颌窦癌3 例、皮肤癌3 例；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期120 例、Ⅲ～Ⅳ期32 例。 两组均无远处转移病例， 且性别、 年龄、 肿瘤类型、TNM 分期等一般资料比较， 差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 D-二聚体含量检测

采集标本：抽取2 组患者术前（T0）、术后1 d（T1）、术后3 d（T2）、术后5 d（T3）、术后7 d（T4）的空腹状态外周静脉血5 mL，置入肝素钠抗凝管内，4 000 r/min 离心处理5 min，得血清，-70 ℃冷藏待检。 检测标本：采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 测定D-二聚体水平变化，试剂盒购自积水医疗株式会社（日本），产品编号为20172406078。定性实验：取20 μL 待检标本于实验板上，并滴入1 滴试剂混匀，缓慢旋转实验板。3 min 后于强烈光线照射下观察， 乳胶凝集者判定为阳性， 未凝集则为阴性。 D-二聚体的临界值为1.00 μg/mL，超过临界值则视为阳性。

1.3 观察指标

比较两组患者术前（T0）、术后1 d（T1）、术后3 d（T2）、术后5 d（T3）、术后7 d（T4）时血浆D-二聚体含量的变化。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理， 计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用F检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

T0 时，治疗有效组D-二聚体含量为（1.16±0.24）μg/mL，与治疗无效组的（1.14±0.20） μg/mL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T1 时，治疗有效组D-二聚体含量为（6.77±1.77） μg/mL，低于治疗无效组的（9.02±2.56） μg/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2 时，治疗有效组D-二聚体含量为（4.89±1.08） μg/mL，低于治疗无效组的（6.89±1.68） μg/mL，差异有统计学意义 （P＜0.05）；T3 时， 治疗有效组D-二聚体含量为（2.07±0.93） μg/mL， 低于治疗无效组的 （3.10±1.07） μg/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）；T4 时，治疗有效组D-二聚体含量为（0.74±0.21） μg/mL，低于治疗无效组的（1.21±0.31） μg/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）。 组内不同时间点比较，除T0 和T4 外，治疗有效组任意两时间点比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗无效组任意两时间点比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 组间不同时间点比较，除T0 外， 两组任意时点比较， 差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表1～3。

3 讨论

颌面部恶性肿瘤的发病率占全身恶性肿瘤的3%～5%左右，其类型复杂，其中最常见的为鳞状细胞癌，占比超过90%。 同时，由于颌面部恶性肿瘤特殊的解剖形态，不仅会对患者外观造成影响，而且会导致患者的语言、呼吸、吞咽、咀嚼等功能障碍，严重影响患者的生活质量及生命安全[9]。 手术治疗是早期患者的首选治疗方式，而晚期患者则需要进行序列综合治疗。 手术治疗可以切除恶性肿瘤组织，减少肿瘤负荷，能够阻止或减缓恶性肿瘤的转移。 有研究证明，恶性肿瘤在得到有效的治疗后，D-二聚体含量明显下降，监测D-二聚体对恶性肿瘤患者临床预防血栓形成、病情转归、预后评估均有重要意义[10]。

恶性肿瘤往往引发外源性纤溶亢进及凝血亢进， 导致机体出现以纤溶系统异常为主的病理状态[11]。 有研究表明，少数肿瘤细胞通过合成尿激酶及纤溶酶原激活素来激活机体纤溶系统， 引起机体纤溶系统异常[12]。D-二聚体是纤维蛋白单体先被活化因子ⅩⅢ交联， 后被纤溶酶水解所生成的一类特异性降解物，其含量异常增高，体现出恶性肿瘤的前DIC状态，常作为诊断恶性肿瘤诱发的继发纤溶亢进、高凝状态的标志物，也是辅助诊断恶性肿瘤、评估手术效果及预后的重要指标[13]。 周瑞庆等[14]的研究表明，血浆D-二聚体浓度的异常升高与口腔颌面部恶性肿瘤的发生、发展及肿瘤的大小、分期相关。 因此，通过监测血浆D-二聚体含量来辅助诊断口腔颌面部恶性肿瘤、评估手术治疗效果及判断预后是可行的。

本研究结果显示，颌面部恶性肿瘤患者术前的D-二聚体含量均高于正常值，提示患者大都存在凝血活性增强或继发性纤溶亢进；术后1 d，治疗有效组与治疗无效组患者D-二聚体含量较术前均升高，可能是由于手术创伤后血凝块交联纤维蛋白降解或者小血管损伤，血管内皮下组分暴露，致血小板发生黏附、聚集和释放反应等引起的D-二聚体含量暂时性升高；术后3～7 d，治疗有效组与治疗无效组患者D-二聚体含量较术后1 d 下降并逐渐趋于正常值，与韩远卓等[15]的研究结果相似，提示患者肿瘤负荷下降，手术创伤逐渐恢复，可能与肿瘤原发灶切除后，患者局部的高凝状态和纤溶亢进得到改善有关。治疗无效组术后D-二聚体含量高于治疗有效组，提示外科手术未能有效根治肿瘤，可能是由于术中原发灶虽反复多次扩大切除，但因肿瘤局部侵袭性强的特点仍未获得阴性切除边缘，此种情况多见于小涎腺来源的腺样囊性癌， 由于手术创伤更大，且术后患者仍为荷瘤状态，导致纤溶亢进的状态恢复不如上所述治疗有效组。 同时，对于已经伴有隐匿性血行播散转移的患者，因手术实际意义为“减瘤”，且肿瘤微环境中的细胞因子已经对血液系统平衡状态造成影响，因而治疗无效组术后D-二聚体含量与治疗有效组差异明显。

表1 两组患者手术前后D-二聚体含量比较（±s ，μg/mL）Table 1 Comparison of the D-dimer content between the two groups before and after operation（±s ，μg/mL）

表1 两组患者手术前后D-二聚体含量比较（±s ，μg/mL）Table 1 Comparison of the D-dimer content between the two groups before and after operation（±s ，μg/mL）

组别 术前（T0） 术后1 d（T1） 术后3 d（T2） 术后5 d（T3） 术后7 d（T4）治疗有效组（n=152） 1.16±0.24 6.77±1.77 4.89±1.08 2.07±0.93 0.74±0.21治疗无效组（n=24） 1.14±0.20 9.02±2.56 6.89±1.68 3.10±1.07 1.21±0.31

表2 组内不同时间点D-二聚体含量成对比较Table 2 Paired comparison of the D-dimer content at different time points within the group

表3 组间不同时间点D-二聚体含量成对比较Table 3 Paired comparison of the D-dimer content at different time points between groups

综上所述，颌面部恶性肿瘤患者存在不同程度的凝血与纤溶系统异常，术前D-二聚体含量高于正常值，术后1 d 其含量升高，而术后3～7 d 下降并趋于正常值。 D-二聚体含量变化可以客观反映患者体内肿瘤细胞负荷与病情演变情况，对评估手术治疗效果具有积极意义，故在诊疗过程中应密切监测D-二聚体含量变化。