孟鲁司特联合糖皮质激素对支气管哮喘患者血清MPO、ENO1水平及肺功能的影响

潘 彬，孙 建，郑鹏城，卢 琳，邓清洋

(成都医学院第一附属医院，四川 成都 610500)

支气管哮喘可导致气道高反应，属于一种慢性气道疾病，是全球性的公共卫生问题之一[1].尽管支气管哮喘的发病机制尚未完全阐明，但白三烯作为重要的炎性递质参与了该疾病的发生、发展，导致了支气管痉挛、水肿、黏液分泌增加等诸多临床症状.全身性糖皮质激素是缓解哮喘症状最常见的一类药物，通过对炎症反应的抑制作用改善气道症状.作为糖皮质激素的布地奈德由于其用药高效安全而成为治疗哮喘的重要药物[2]，但临床也发现布地奈德对白三烯的抑制作用较为有限.为进一步改善症状和提高肺功能，需寻找更有效的药物与之联用，孟鲁司特作为一种选择性的白三烯受体拮抗剂，可发挥较强的抗哮喘功效[3].髓过氧化物酶(MPO)、α-烯醇化酶(ENO1)反映了哮喘患者的炎症水平，而半胱氨酸白三烯(CysLTs)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)、转化生长因子(TGF-β1)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)反映了机体的气道高反应水平，能更为全面地反映患者的治疗效果.本研究旨在探讨孟鲁司特联合糖皮质激素治疗支气管哮喘的功效和安全性.

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月成都医学院第一附属医院收治的支气管哮喘患者82例，用随机数字表法分为观察组和对照组，每组41例.其中，观察组患者男25例，女16例；年龄18～65岁，平均(48.12±9.85)岁；病程1～9 a，平均(5.11±2.74)a.对照组患者男22例，女19例；年龄20～66岁，平均(47.26±10.84)岁；病程1～9 a，平均(5.59±2.46)a.两组患者上述资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.

纳入标准：年龄>18岁，性别不限；符合《支气管哮喘防治指南》[4]中相关诊断标准，且均处于慢性持续期或临床缓解期；入组前未进行系统的抗哮喘治疗，1个月内未使用糖皮质激素治疗；患者均签署知情同意书.本研究经本医院伦理委员会批准.

排除标准：哮喘急性发作期；合并严重脏器疾病；合并支气管扩张等其他慢性肺部疾病；合并严重呼吸道感染；合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病；妊娠期或哺乳期妇女；对研究药物过敏或过敏体质者；吸烟者；依从性差未能遵医嘱用药者.

1.2 方 法

两组患者均予以止咳化痰、解痉平喘、抗感染等常规治疗.

1.2.1 对照组

对照组予以布地奈德气雾剂(上海信谊百路达药业有限公司，规格：200 μg，批准文号：国药准字H20010551)0.2 mg，加入10 mL生理盐水中，并置于超声雾化器，2次/d，10～15 min/次，吸入治疗后1～2 h内拍打患者胸背，鼓励患者咳嗽，疗程为1个月.

1.2.2 观察组

在对照组基础上予以孟鲁司特钠(鲁南贝特制药有限公司，规格：10 mg，批准文号：国药准字H20083372)10 mg，口服，1次/d，睡前服用，疗程为1个月.

1.3 评价指标

1)临床症状评分参考《支气管哮喘防治指南》[4].日间症状：无咳嗽、胸闷、气喘、呼吸困难等症状赋0分，轻微或间歇性出现上述症状赋1分，频繁出现上述症状赋2分，上述症状持续性发作且对生活造成不良影响赋3分；夜间症状：无任何哮喘症状赋0分，出现1次憋醒或早醒赋1分，出现1次早醒及憋醒或2次憋醒赋2分，经常憋醒但可间断入睡赋3分，不能平卧、无法入睡或端坐呼吸赋4分.记录治疗前、治疗1个月后日间、夜间症状评分.

2)分别于治疗前、治疗1个月后应用肺功能仪检测第1秒用力呼吸容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、呼吸峰值流速(PEF)，计算FEV1/FVC值.

3)分别于治疗前、治疗1个月后采集患者清晨肘静脉血5 mL，常规分离血清，应用酶联免疫吸附法检测半胱氨酸白三烯(CysLTs，试剂盒：上海纪宁实业有限公司)、5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP，试剂盒：上海纪宁实业有限公司)、髓过氧化物酶(MPO，试剂盒：RD公司，美国)、转化生长因子(TGF-β1，试剂盒：上海森雄科技实业有限公司)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP，试剂盒：上海西唐生物科技有限公司)、α-烯醇化酶(ENO1，试剂盒：上海星科生物科技有限公司)水平，观察治疗期间患者的不良反应.

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后临床症状评分

治疗1个月后，两组患者日间、夜间症状评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05).见表1.

2.2 两组患者治疗前后肺功能

治疗1个月后，两组患者FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05).见表2.

2.3 两组患者治疗前后CysLTs、FLAP表达水平

治疗1个月后，两组患者血清CysLTs、FLAP水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05).见表3.

表1 两组患者治疗前后临床症状评分

表2 两组患者治疗前后肺功能

表3 两组患者治疗前后血清CysLTs、FLAP水平

2.4 两组患者治疗前后血清细胞因子水平

治疗1个月后，两组患者血清MPO、TGF-β1、ECP、ENO1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05).见表4.

表4 两组患者治疗前后血清细胞因子水平

2.5 不良反应

两组患者在治疗期间均未出现咳喘加重、呼吸困难、肺部感染等不良反应.

3 讨 论

临床研究[5]认为，支气管哮喘患者受到遗传因素和环境的影响，导致体内肥大细胞、嗜酸性粒细胞等多种细胞受到刺激后分泌细胞因子和炎性递质，诱导气道高反应发生，进而引发一系列的哮喘症状.现阶段，临床对支气管哮喘的治疗目标是控制患者症状以及预防其未来发作风险，其中慢性持续期主要是保证哮喘症状得到良好控制，尽量减少急性发作、肺损伤以及药物不良反应发生的风险[6].

布地奈德作为一种起效迅速、吸收快的糖皮质激素，经雾化吸入进入机体内发挥抑制炎症因子激活、支气管黏膜细胞分泌、平滑肌收缩的作用，对哮喘症状有良好的改善效果，是治疗哮喘最常用的药物之一[7-8].但临床[9]也发现，长期使用激素对机体下丘脑-垂体-肾上腺素轴的功能有抑制作用，可能导致内分泌紊乱，且引发的药物不良反应也使得糖皮质激素的长期应用较为受限，因此，考虑与其他药物联用以加强疗效.白三烯是诱导哮喘发生的重要炎症递质之一，孟鲁司特通过阻断白三烯与受体的结合抑制气道高反应和水肿程度，同时也具有促粒细胞成熟的作用，减少气道嗜碱性粒细胞，从而减轻炎症反应和气道过敏性反应，具有缓解支气管痉挛的功效[10-13].布地奈德和孟鲁司特均可长期应用于哮喘患者，达到良好的控制水平，但哮喘急性发作期需根据病情程度采取更为有效的紧急治疗，因此，本研究选择的哮喘患者均处在慢性持续期或临床缓解期.本研究结果显示：治疗1个月后，两组患者日间、夜间症状评分均较治疗前降低，证实糖皮质激素与孟鲁司特联用可显著提高支气管哮喘的治疗效果，促进临床症状缓解.观察组患者治疗后的FEV1、FVC、PEF、FEV1/FVC较对照组改善明显，提示孟鲁司特具有较强的改善肺功能作用.

CysLTs是花生四烯酸在5-脂氧合酶和FLAP作用下的产物，有强烈的促使支气管痉挛的作用[14].TGF-β1通过对平滑肌细胞生长、增殖、分裂的促进作用达到气道重塑、修复的目的[15]；ECP是嗜酸粒细胞活化后释放的毒性颗粒蛋白，可导致上皮细胞剥落、神经末梢暴露，参与气道高反应和支气管痉挛[16].本研究结果显示：观察组患者治疗后上述血清指标较对照组下降明显，表明加用孟鲁司特有利于控制病情进展.MPO作为促炎蛋白的一种，可反映中性粒细胞的活动水平，是反应炎症程度的显著标志之一[17].熊小明等[18]的研究显示：MPO在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者血清中有较高的表达，经过有效治疗后其水平有一定程度降低.ENO1是烯醇化酶3种亚型中的一种，在机体细胞凋亡、免疫反应、纤溶酶原激活等生理过程中均有一定的调控作用[19].张灿花等[20]的研究认为，ENO1和MPO在支气管哮喘患者血清中的表达与预后水平呈负相关，因此，检测此两项指标对判断预后有一定指导意义.本研究检测结果显示：经过1个月治疗后，两组患者血清MPO、ENO1水平均降低，且观察组低于对照组，表明观察组患者炎症水平得到更好控制，病情好转更明显，对预后更加有利.

综上所述，孟鲁司特联合糖皮质激素可显著改善支气管哮喘患者日间、夜间症状，提高肺功能，减轻炎症反应和气道高反应，且用药安全性较高，有利于病情转归.但本研究纳入病例偏少，结论可能存在偏倚，尚需进行多中心、大样本量的研究加以证实.