针刺治疗化疗相关周围神经病变的系统评价和Meta分析

刘宇飞 ，来保勇 ，安甜 ，肖金禾 ，樊英怡 ，裴晓华

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；3.北京中医药大学厦门医院，厦门 102400）

化疗相关周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy， CIPN）是肿瘤患者化疗期间常见的不良反应，化疗药物属于神经毒素，容易引发患者外周神经损伤，损伤感觉神经可出现手脚麻木、疼痛、针刺感、烧灼感等症状，损伤运动神经可产生肌腱深反射消失、肌肉无力、平衡失调等表现[1]。当CIPN严重到一定程度时，则需通过减少化疗剂量来缓解症状，这很大程度限制了治疗肿瘤的效果[2-3]。针刺是中医传统治疗方法，具有安全性高、不良反应小等特点，同时近年来有关针刺治疗 CIPN的临床研究也逐渐增多，一些临床研究证实针刺对化疗患者的神经传导功能具有改善作用[4]，但所有针刺相关研究的结论是否一致尚待验证。因此，本研究将系统评价针刺对 CIPN的干预效果，以期为临床应用提供可靠数据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）；②研究对象为化疗后发生周围神经病变的恶性肿瘤患者；③干预措施为治疗组以针刺（或电针）治疗，或联合西药治疗；对照组为阴性对照或单纯采用西药治疗；④结局指标为总有效率、神经传导速度（nerve conduction velocity， NCV）和疼痛数字评分量表（numerical rating scale， NRS）。

1.2 排除标准

①研究中若包括经皮神经电刺激、激光针刺、穴位埋线等其他中医干预方式；②对于重复发表或数据重复的研究，仅纳入最新、数据最全的研究。

1.3 文献检索

检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Cochrane Library，搜集有关针刺治疗CIPN的期刊文献、学位论文及会议论文，检索时间从建库至2020年4月20日，检索语言限定为中文和英文。对于缺乏资料或结局指标报告不详的研究，则通过邮件与作者取得联系获取相关信息。中文检索词包括针刺、电针、肿瘤、化疗、周围神经系统疾病、化疗相关周围神经病变/毒性、神经传导速度；英文检索词包括acupuncture、needle、chemotherapy-induced peripheral neuropathy、nerve conduction velocity、chemotherapy、cancer。

1.4 文献筛选与资料提取

文献检索完成后，由2名研究者（刘宇飞，来保勇）独立筛选文献、提取资料，并进行交叉核对。如有分歧，则通过共同讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读题目和摘要，排除明显不符合要求的文献后，再进一步阅读全文以确定最终纳入的文献。主要提取的资料内容有一般资料（题目、作者、发表时间等），研究对象的基线特征（例数、年龄等），干预措施，疗程，随访时间及结局指标。

1.5 偏倚风险评估

采用 Cochrane5.1.0手册推荐的评价方法，对纳入文献的选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚进行评估。由2名研究者（安甜，肖金禾）独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。

1.6 统计分析

采用RevMan5.3和Stata15.0软件进行统计分析。计数资料采用风险比（risk ratio， RR）作为效应量，计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference， SMD）作为效应量，并计算各自95%置信区间（confidence interval， CI）。纳入研究结果间的异质性大小通过Q检验及I2值判定。若P＞0.10，I2＜50%时表明异质性较小，采用固定效应模型进行分析；P＜0.10，50%≤I2＜75%时表明异质性明显，采用随机效应模型，并通过逐篇剔除文献的方法分析异质性来源；若 I2≥75%，则认为其具有高异质性，不直接对其进行效应量合并，分析异质性来源并通过亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或对其结果进行单纯描述。采用Egger法评价文献发表偏倚，P＜0.05时提示发表偏倚明显。

2 治疗方法

2.1 文献筛选结果

通过检索数据库，共检索到1 298篇文献，其中中国知网569篇，万方数据库346篇，维普数据库230篇，PubMed 107篇，Cochrane Library 46篇，剔除重复文献602篇，通过阅读题目及摘要排除636篇文献，阅读全文后排除42篇文献（其中23篇非RCT研究，15篇干预措施不符，4篇研究人群不符），最终纳入18篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的18项研究中，共904例患者。其中试验组453例，对照组 451例。纳入研究的基本特征见表 1，选穴情况详见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的选穴情况

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

对纳入 meta 分析的 7 项[5，8，10，19-22]研究进行偏倚风险评价，所有研究均提到采用随机对照原则进行分组，4 项[5，8，10，19]研究报告了产生随机序列的方法（评定为低风险），其他 3 项[20-22]未提及（风险未知）；2 项[5，19]研究描述了隐藏随机序列的方法（低风险），其他 5项[8，10，20-22]未具体描述（风险未知）；2 项[5，19]研究提及对受试者实施盲法（低风险），其他[8，10，20-22]研究未提及（风险未知）；所有研究均未提及测量结果的盲法运用（风险未知），3 项[10，21，22]研究结局数据完整（低风险），3项[8，19，20]研究描述了失访原因（低风险），1 项[5]研究有失访但未报道具体原因（高风险）；所有研究均无选择性报告（低风险）；有 1项[22]研究不清楚其基线资料是否具有可比性，可能对研究结果产生偏倚（高风险）。纳入研究的偏倚风险见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 运动神经传导速度（MCV）

4项研究[10，20-22]报道了正中神经的 MCV，异质性分析结果显示I2=3.2%，P=0.377，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组患者治疗前后正中神经 MCV的改善无统计学意义[SMD=0.21，95%CI（-0.03，0.45），P=0.086，n=266]，如图 3。

图3 正中神经MCV的meta分析

4项研究[10，20-22]报道了腓总神经的 MCV，异质性分析结果显示 I2=68.5%，P=0.023，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组患者腓总神经 MCV改善的差异具有统计学意义 [SMD=0.58，95%CI（0.13，1.03），P=0.001，n=266]，如图4。逐项剔除文献分析异质性来源，发现剔除田洪昭 2016[10]后其余研究的异质性分析I2=54.3%，P=0.112，采用随机效应模型合并效应量SMD=0.75，95%CI（0.32，1.19），说明剔除的研究对同质性有所影响，但不影响腓总神经MCV的分析结论，重新阅读文献后发现异质性产生的原因可能与纳入人群的化疗周期及方案、病情严重程度相关。

图4 腓总神经MCV的meta分析

2.4.2 感觉神经传导速度（SCV）

6 项研究[8，10，19-22]报道了正中神经 SCV，异质性分析结果显示 I2=74.0%，P=0.002，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组患者治疗前后正中神经 SCV的改善无统计学意义[SMD=0.26，95%CI（-0.19，0.70），P=0.262，n=330]。详见图 5。根据森林图提示， Rostock M等 2013[19]研究所示结果差异较大，故尝试剔除该研究后将剩余研究进行合并分析，异质性检验显示I2=56.9%，P=0.054，采用随机效应模型，合并效应量SMD=0.43，95%CI（0.07，0.79），差异具有统计学意义（P＜0.05），说明异质性来源多与此篇文献有关，重新阅读全文后发现产生异质性的原因可能与穴位选择、治疗疗程等因素相关。

图5 正中神经SCV的meta分析

6 项研究[8，10，19-22]报道了腓总神经 SCV，异质性分析结果显示 I2=31.8%，P=0.197，采用固定效应模型进行分析，结果显示两组患者腓总神经 MCV改善的差异具有统计学意义[SMD=0.40，95%CI（0.18，0.61），P=0.001，n=330]。详见图6。

图6 腓总神经SCV的meta分析

2.4.3 NRS评分

4 项研究[5，8，19，21]报告了 NRS 评分，异质性分析结果显示I2=64.7%，P=0.037，采用随机效应模型进行分析，结果显示两组患者 NRS评分差异有统计学意义[SMD=-1.36，95%CI（-1.96，-0.76），P=0.001，n=156]，如图7。分析异质性来源，剔除Bao T等2020[5]后异质性分析 I2=0%，P=0.437，采用固定效应模型合并效应量SMD=-1.10，95%CI（-1.51，-0.69），说明 Bao T等 2020[5]是异质性的主要来源，但剔除文献后不影响NRS评分的分析结论，重新阅读文献后发现异质性产生的原因可能与患者病情严重程度有关。

图7 NRS评分的meta分析

2.5 不良事件的报道

纳入的 18 项研究中，7 项[5-9，12，20]研究在试验过程中未出现不良事件，1项[18]研究报道了 1例不良事件（患者针刺部位出现轻微肿胀和瘀血），其余 10项[10-11，13-17，19，21-22]研究未提及不良事件。

2.6 敏感性分析

本研究对腓总神经MCV、正中神经SCV及NRS评分进行敏感性分析，采用逐项剔除的方法评估各个研究对 Meta分析结果的影响，结果提示对于上述指标，剔除任意一项研究，Meta分析结果未发生方向性变化，提示结果的稳定性较高，如图8。

图8 敏感性分析（A.腓总神经MCV;B.腓总神经SCV;C.NRS评分）

2.7 发表偏倚评估

对腓总神经MCV及SCV指标进行发表偏倚评估，结果显示腓总神经 MCV的 Egger检验结果t=0.69，P=0.563，腓总神经SCV的Egger检验结果t=-0.48，P=0.656，提示两个结局指标不存在显著发表偏倚，如图9。

图9 发表偏倚分析（A.腓总神经MCV;B.腓总神经SCV）

3 讨论

化疗相关周围神经病变是化疗期间常见的毒副反应，化疗患者中约 30%～40%会发生 CIPN[23]，且多见于应用铂类、紫杉类、长春花碱类等化疗药物的人群。患者常遭受持久且进行性加重的神经损伤，严重者需要通过减少化疗药物剂量、延长化疗周期或停药等方式缓解疼痛麻木等症状。目前关于CIPN的发病机制尚未完全阐明，研究认为CIPN的发生与表皮内神经纤维受损、氧化应激、神经元离子通道基因表达改变、促炎细胞因子上调以及神经免疫系统激活等相关[24-28]。西药常用神经保护类药物治疗或神经性疼痛对症治疗，但目前疗效仍具有局限性。近年来有关针刺治疗CIPN度，缓解患者的疼痛症状，且针刺治疗具有较高的安全性。在腓总神经MCV的分析中，虽然纳入的文献存在一定的异质性，但逐篇分析文章结果发现，所有研究在针刺组治疗结束后患者腓总神经MCV值均恢复至正常阈值内，这体现了较好的临床治疗效果。针刺治疗对正中神经传导速度的改善无统计学意义，正中神经 SCV剔除 1篇研究后虽具有统计学意义但不显著，这提示针刺对正中神经的治疗作用不明显，与针刺对腓总神经的治疗结果相比产生差异的原因，可能是由于腓总神经相比正中神经对针刺有更高的敏感性，但也不排除是因研究者给予下肢穴位更高的刺激强度从而造成的结果。针刺治疗对 NRS评分的改善具有统计学意义，且所有纳入研究的结论均保持一致，提示针刺能够较好缓解患者的疼痛症状。此外一些没有进行meta分析的数据指标也提示了针刺治疗的有效性。Molassiotis A等[7]采用癌症患者生命质量（FACT-G）量表对CIPN患者身体健康状况、社会及家庭状况、情感状况、功能状况等方面进行总体评估，发现针刺治疗组总体生命的报道逐渐增多，机制研究发现针刺能通过调节细胞因子和增加降钙素基因相关肽而发挥抗炎作用，因而可能通过减少神经炎症从而改善CIPN症状[29]。针刺也可通过抑制环氧化酶-2、释放内源性阿片肽等途径减轻疼痛症状[30-31]。许多临床研究证实针刺治疗CIPN具有一定疗效，因此本研究通过meta分析的方法对目前报道有关针刺治疗 CIPN的临床研究进行系统评价与分析。

本研究共纳入18篇文献，从运动神经传导速度、感觉神经传导速度、NRS评分以及不良事件方面评价针刺治疗CIPN的有效性及安全性，研究的综合结果表明针刺能很好地改善腓总神经运动及感觉神经传导速质量的改善优于西药组，田洪昭[10]使用生活质量（QOL）量表测评也得出相同结论。综上可知，针刺对改善神经传导速度、缓解疼痛程度、改善生活质量均有积极意义。

本研究仍存在一定局限性及不足，虽然纳入研究中试验组均采用针刺或电针治疗，但各研究间选穴数量差异较大，且针刺方法（如中途有无行针，电刺激频率等）难以保持一致；部分研究中对照组方案为西药治疗，但使用西药种类不尽相同，包括维生素B6、维生素B12、甲钴胺、加巴喷丁等，且使用方法又包括口服、肌注、静滴等不同方式；纳入文献的样本量均较小，尚缺乏大样本、多中心的临床试验。因此有关针刺疗效的评价仍待今后进一步探索和完善。