112例新型冠状病毒肺炎患者肝肾功能和心肌酶学变化分析

王联发，陈晨，王艳，唐郡，张骏飞，黄猛珣，刘波

新型冠状病毒肺炎(coronavirus 2019，COVID-19)是一种新的传染性疾病，其传染性强，病情较重且进展快，已引起全球大爆发。2020年2月11日，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将引发此次疫情的病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。目前，已有的临床资料显示COVID-19主要累及呼吸系统，亦可损伤其他重要脏器。武汉康泰医院作为政府指定的收治医院，收治了临床资料比较完整的112例COVID-19患者，我们作为支援医疗队，诊治了这批患者。本文对他们的临床资料进行了回顾性分析，以了解肝肾功能和心肌酶学变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2020年2月11日～3月30日武汉泰康同济医院感染8科收治的COVID-19肺炎患者112例，男68例，女44例；年龄为17～92(46.3±19.8)岁。均符合国家中医药管理局办公室【国卫办医函(2020)184号】关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的诊断标准[2]，所有患者咽拭子SARS-CoV-2 核酸检测阳性。按病情将112例确诊患者分为3个组，轻型或普通型：临床症状轻微，具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；重型为符合下列任何一条：①出现气促，RR>30次/分；②静息状态下，指氧饱和度<93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在高海拔(海拔超过1000米)的地区，根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正：PaO2/FiO2×[大气压(mmHg)/760]，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者按重型管理；危重型为符合以下情况之一者：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU监护治疗。在本组COVID-19患者中，轻型和普通型为68 例(60.7%)，重型为22 例(19.6%)，危重型为22 例(19.6%)。

1.2 观察指标 使用全自动生化分析仪测定血生化指标，其中心肌酶学包括肌钙蛋白T(cTnT)、肌红蛋白(Myo)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3 统计学处理 应用SPSS 25.0软件进行统计学处理。对非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，采用Wilcoxon 秩和检验，计数资料以百分率(%)表示，采用x2检验，采用ROCKIT V9B beta统计学软件进行ROC曲线分析，比较ROC曲线下面积(AUC)差异有无统计学意义。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组肝肾功能和心肌酶指标变化的比较 各组肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)，普通型和重型患者肝功能大致在正常范围，组间差异无统计学意义(P>0.05)，危重型患者血清GGT、ALT和AST水平显著高于普通型(P<0.05)，危重型患者血清CK-MB、CTnT和MyO显著高于普通型(P<0.05，表1)。

表1 各组肝肾功能和心肌酶[M(P25，P75)]比较

2.2 各组心肌酶和肝功能指标异常率比较 见表2。

表2 各组心肌酶和肝功能指标异常率(%)比较

2.3 心肌酶学正常与升高组预后比较 见表3。

2.4 血清心肌酶水平对预后判断的ROC曲线分析 经ROC曲线分析，血清cTnT、Myo和CK-MB判断新型冠状病毒肺炎患者不良预后的效能见表4和图1。

表3 心肌酶学升高与正常组预后(%)比较

表4 血清心肌酶判断新型冠状病毒肺炎患者不良预后的效能分析

图1 血清心肌酶判断新型冠状病毒肺炎患者不良预后的效能

3 讨论

COVID-19是近期出现的一种新的以肺部急性炎症和损伤为突出表现的呼吸道传染病，部分患者可出现急性呼吸窘迫综合征和各重要脏器损伤等重症表现。该病传染性极强，目前发现此病的时间较短，人类对其尚未完全认识，多项已有的临床观察结果显示部分COVID-19患者出现不同程度的肝功能和心肌酶学损伤。本研究通过分组回顾性观察了112例COVID-19患者肝肾功能和心肌酶学情况，发现各组肾功能变化差异不明显，血清ALT、AST和心肌酶学在危重症患者明显升高，与轻型/普通型或重型患者比较差异有统计学意义(P<0.05)。

钟南山等收集了1099例确诊的临床病例，其中22.2%患者出现ALT升高，21.3%出现AST升高，且这些病例中重症和危重症患者发生肝功能损伤的概率比轻症患者更加普遍[3]。武汉地区报道COVID-19患者中近半数有不同程度的肝功能不全，可能与武汉病例中重型相对比例较高有关[4]。

对COVID-19患者进行尸体解剖提示，肝脏体积增大，呈暗红色。肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成[2]。在重症监护病房(ICU)治疗的COVID-19患者中，白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平明显升高，而外周血淋巴细胞计数明显减少，这一表现被称为细胞因子风暴综合征(CSS)，即细胞因子的过度释放是由感染性疾病或者非感染性疾病引起的人体炎症因子的过度激活，各种促炎细胞因子可导致肝脏功能损伤，其临床表现包括肝脏肿大以及血清转氨酶和胆红素升高，严重者甚至出现血氨升高和肝性脑病，危重型患者更易出现细胞因子风暴综合征[3-7]。COVID-19感染属于免疫损伤发病机理，是过激的免疫反应制造的大量自由基引起的肝脏损伤[7]。同时，SARS-CoV-2在机体内通过攻击淋巴细胞并导致其数量减少，引起免疫功能降低，容易继发感染，重症患者容易患重症肺炎甚至多器官功能障碍[8]。研究发现[9]胆管细胞特异性高表达新冠病毒受体血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，其表达水平与Ⅱ型肺泡细胞相当，而后者是新冠病毒损伤肺的靶向细胞。重症肺炎伴随的低血氧、低血压状态、肠道菌群紊乱、相关内毒素血症、高氨血症、细菌移位及其相关的脓毒血症等更有可能与血清转氨酶和心肌酶增高有关。相关文献中也提出长期缺氧或者多种因素共存会导致COVID-19患者肝功能损害[9]。

COVID-19危重型患者往往合并多器官功能损伤[10，11]。心脏是最常受累的器官之一，可伴有心功能不全和心肌标志物明显升高。已证实COVID-19患者心肌组织存在SARS-CoV-2病毒，并出现明显的心肌细胞损伤[12]。心肌受损是治疗中一个必须重视的问题，应力争早发现、早治疗。COVID-19患者的尸检结果表明，心肌间质中有少量的单个核细胞浸润，但无其他心肌实质损害，心脏组织中未见明显的组织学变化[13]。在本回顾性研究中发现危重型患者心肌酶学异常百分比最高，表明心肌受损率最高，重型患者的心肌受损率次之。通过临床资料观察，考虑导致心肌酶学异常可能有如下几个方面的因素：1)病毒本身引起的心肌损害。研究表明，SARS-CoV-2通过病毒表面的刺突蛋白与靶细胞的ACE2受体结合[14]，导致心脏损伤；2)重型和危重型患者存在呼吸功能障碍，缺氧和缺氧-再灌注过程中产生的氧自由基也会加重心肌损伤；3)电解质和酸碱平衡紊乱和各种毒性物质也可以对心肌产生抑制作用，导致心肌损害；4)严重的食欲减退、高分解状态和高热导致的持续心动过速可使心肌过于疲劳引起心肌酶学增高；5)患者的特殊心理状态，如极度恐惧、抑郁、焦虑等引起神经-内分泌系统失常，导致心肌损害；6)一些抗病毒药物也可能损害心肌引起心肌酶学异常。目前，临床上对心肌损伤的判断主要依靠心肌损伤标志物，包括cTnT、MyO和CK-MB的联合检测[15]，其中cTnT是肌肉收缩调节蛋白，体内的cTnT多以复合物的方式存在，心肌细胞胞质内含有6%～8%游离cTnT。在心肌损伤时，cTnT被释放入血，导致血清cTnT水平升高[16]。新出现的心肌肌钙蛋白升高意味着急性心肌损伤，持续升高则表示损伤可能为慢性的[17]，对心肌损伤诊断的特异性和敏感性均较高。Myo集中存在于机体的心肌和骨骼肌细胞，对机体细胞的氧化作用有显著的影响。由于Myo的分子质量相对较小，一旦心肌细胞出现局部损伤时，Myo可以迅速地进入人体血液。相关研究显示，Myo是最先进入人体血液的心肌损伤标志物。CK-MB主要存在于心肌，极少部分存在于骨骼肌，是目前心肌损伤诊断中使用最为广泛的一种生化标记物,其不仅可以对心肌损伤的范围进行判断，而且可以对治疗的效果进行评估，是临床上广泛应用于诊断心肌损伤的标志物。根据ROC曲线分析结果可以发现，应用血清cTnT、Myo和CK-MB水平判断患者病情的是比较可靠的指标，多种检测指标的联合应用可以最大程度地弥补单一指标的局限性，对有效诊断心肌损害有显著的作用。对于危重症患者，尤其是心肌酶学异常的患者，除了常规的治疗之外，应加强保护心脏和营养心肌的治疗，以改善预后。