单胎稽留流产628例危险因素分析

银萍 徐福霞 周琳 汪陶荣 陈晓宇

1安徽省第二人民医院妇科（合肥230041）；2安徽医科大学形态实验中心，生殖健康与遗传安徽省重点实验室（合肥230032）

稽留流产是胚胎在妊娠12～20 周内停育并死亡，且停育胚胎滞留于孕妇宫腔，不能及时自然娩出［1］。统计显示［2］，约有2%的单胎妊娠孕妇发生稽留流产。胚胎死亡后残留在母体，会引起机体凝血功能紊乱等危害［3］。引起胚胎停育的因素众多，孕妇感染、遗传性疾病、基因突变、免疫失衡、内分泌失调、滋养细胞异常凋亡、绒毛染色体异常等是常见因素［4-5］。但目前仍有近一半的稽留流产致病因素不明［6］。随着国家二孩政策的提出，大龄妇女生育比例升高，出现稽留流产也随之上升，且早期孕妇稽留流产症状不明显，临床治疗主要是通过药物和创伤较大的清宫术，易引发感染，故积极发现病因并进行有效预防尤为重要［7］。本研究通过分析安徽省第二人民医院经彩超初诊稽留流产患者628 例和妊娠10～20 周非意愿正常妊娠569 例的病例资料，全面分析目前临床上常见的稽留流产危险因素，旨在预防和获取较好的再次正常妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料稽留流产确诊按照患者病史和超声检查，病例组为2015年1月至2018年12月就诊于安徽省第二人民医院妇科孕10 ～20 周的628 例单胎稽留流产患者；569 例对照组为同期孕10 ～20 周正常单胎妊娠，孕妇自愿要求人工终止妊娠。本次研究选取2015年至2018年4年的稽留流产病例，为了控制不同年份医院诊疗水平以及患者来源等混杂因素的影响，对照组例数参照病例组，按不同年份进行频数匹配。2015-2018年病例组例数分别为75、138、183、232，对照组按此比例确定例数，共选取对照组569 例。确保两组孕妇在临床和人口学就诊资料完整，两组孕妇均无严重心、肝、肾并发症。稽留流产纳入标准：（1）患者无早孕反应和子宫增大，B 超示胚胎停育，无米非司酮或米索等药物临床禁忌；排除标准：患者合并子宫肌瘤或子宫畸形，妇科炎症等。孕妇和家属均知情同意并签署协议。

1.2 研究方法首先通过查阅有关稽留流产方面文献，筛选可疑指标。收集并回顾性分析孕妇基本人口学资料和相关可疑指标，包括年龄（岁）、体质量指数（body mass index，BMI）、文化程度（高中以下、高中-大专、本科及以上），以及生活习惯（有无吸烟、饮酒、孕期服药）、工作环境（室内、室外）、怀孕次数、产次、并发症（有无乙肝病毒携带、甲状腺功能异常、贫血）、宫腔操作史（有无人流清宫术、剖宫产手术等）、感染（有无白细胞升高）、实验室检查指标（血常规、微量元素和性激素水平）、妊娠合并症（子宫肌瘤、≥5 cm 的卵巢肿块等）等因素。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，定性资料采用频率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；对单因素分析有意义的因素建立多因素logistic 回归模型，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 单因素分析结果回顾性分析比较对照组和病例组产妇人口学因素（表1）。文化程度、生活环境、卵巢肿物等因素，对照组和病例组差异无统计学意义（P＞0.05）；年龄、BMI、工作环境、生活习惯（吸烟、饮酒、服药）、怀孕次数、生育次数、宫腔操作史、乙肝病毒携带者、甲状腺功能异常、子宫肌瘤、贫血、白细胞升高、微量元素（低钙、低铁、低锌）、性激素水平（低雌激素、低孕酮）等因素差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 Logistic 回归分析稽留流产单因素统计学结果在上述临床两组产妇人口学统计学结果的基础上，对上述χ2检验存在显著性的环境、孕期不良生活习惯、怀孕次数等因素进行单因素logistic 回归分析（表2）。结果发现，与对照组比较，稽留流产产妇的不良生活习惯、怀孕次数、生育次数、宫腔内操作史、并发症因素（乙肝病毒携带者、甲状腺功能异常、子宫肌瘤、贫血等）、微量元素（钙、铁、锌）缺乏、低性激素水平和孕期感染（血液白细胞升高）等因素发生率均有统计学差异（均P＜0.05）。

表1 人口学资料各因素统计学分析Tab.1 Statistical analysis of various factors of demographic data 例（%）

2.3 多因素logistic 回归分析将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入logistic 回归模型（表3）。按照独立危险因素中概率的优势比（odds ratio，OR）值，结果发现，本研究有独立因素与产妇的稽留流产呈正相关：BMI、室外工作环境、不良生活习惯、生育次数≥2 次、怀孕次数≥3 次、甲状腺功能异常、乙肝病毒携带者、贫血、子宫肌瘤和白细胞升高；微量元素和性激素2 个独立因素与产妇的稽留流产呈负相关。

表2 两组产妇资料单因素Logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of maternal data in the two groups

3 讨论

稽留流产多发生在孕早期，目前，“二孩”政策的实施、女性学习、生活方式和社会环境的改变，妇女的生育年龄整体延期，稽留流产的发病率呈升高现象［8］。稽留流产在＞35 岁孕妇年龄组呈升高趋势，可能与高龄孕妇胚胎染色体异常有关，胚胎染色体异常多表现为卵细胞减数分裂重组错误、纺锤体聚合检验点蛋白和cohesion 蛋白缺陷、减少引起卵细胞非整倍体率的明显上升，而染色体的非整倍体是导致人类胚胎着床率重要因素，非整倍体率的上升可引起人类胚胎着床率的降低，从而造成稽留流产的发生。同时，可能与高龄孕妇卵巢功能降低，产生成熟卵泡和分泌性激素水平降低以及子宫内膜增厚能力下降有关。BMI较高的患者稽留流产发生的概率也较高，肥胖可能通过影响女性激素水平，进而影响胎儿的发育。

不良的室外环境，如噪声、环境污染、高温、放射线等均可能会导致胚胎发育障碍。在长期嘈杂噪声、辐射、高温下工作，极易引起孕妇应激反应，导致糖皮质激素（GC）升高与白细胞介素-12（IL-12）水平降低，研究表明，高GC 和低IL-12 长期相互作用与孕妇稽留流产发生有关。吸烟、酗酒、孕期乱服药等个人不良生活习惯与环境因素相互影响，研究表明，孕期从事室外职业，易接触较多的室外污染物，如交通警察、出租车或公共汽车驾驶员、厨师等职业的孕妇易出现稽留流产［9］。这些职业的孕妇在怀孕早期参加工作时，被动吸烟的几率高、时间长。研究表明，烟雾中某些物质可能引起胚胎细胞滋养层与基底膜内微绒毛病理学变化，导致胎盘血管的减少和毛细血管的受压，引起胎盘钙化，增加稽留流产的风险。环境雌激素样内分泌干扰物，如日常生活中使用的塑料制品，内中双酚A 等环境雌激素样物质，可导致胚胎发育停止，而且这些影响往往是长期的，前期研究证实，其对子代生殖细胞均有影响［10］。过多接触电离辐射、二氧化硫等环境污染物可损害子宫粘膜上皮，引起胎盘滋养细胞功能障碍，影响胚胎发育的营养供应，引起孕妇稽留流产［11-12］。故稽留流产与环境因素关系密切，其相关机制的研究仍有待发现。

怀孕次数≥3 次、生育次数≥2 次、有宫腔操作史的孕妇，稽留流产的概率明显上升，反复的宫腔操作，子宫内膜生长异常，容易导致胚胎种植和发育异常，故建议有生育要求者勿轻易选择流产，以防子宫内膜损伤，引起稽留流产。长期宫腔操作和流产的女性易诱发生殖道解脲支原体（UU）和沙眼衣原体（CT）病原菌的感染，UU、CT 的过度增殖，可导致母体的免疫系统的破坏，从而干扰母体免疫系统对胚胎正常发育的调节，引起流产率的增加。白细胞升高是稽留流产的重要影响因素，白细胞升高往往提示孕妇有感染可能；究其原因，药物和有创的清宫术等，病原体经阴道逆行传播至宫腔，毒素侵及子宫内膜、输卵管等，使胎盘结构损伤，影响胎盘血供，导致胚胎停育［13］。故生育期女性应尽可能的减少子宫内膜损伤，慎重选择人工流产。本研究分析结果表明，有乙肝病毒携带、甲状腺功能异常、子宫肌瘤、贫血等疾病的孕妇稽留流产可能增加。怀孕期间，妇女的身体基本状况、营养水平对胎儿的稳定性有较大影响。

表3 两组产妇多因素Logistic 回归分析统计学资料Tab.3 Multivariatelogistic regression analysis of maternal data in the two groups

此外，微量元素缺乏与稽留流产有一定的关联，钙参与细胞有丝分裂，胚胎停育的孕妇血清钙离子浓度明显降低［14］；锌是机体多种酶和蛋白质的合成的重要物质，缺锌孕妇的胚胎停育概率明显增加［15］。在胚胎发育中，若孕妇分泌的雌激素不足，会降低了孕激素对子宫内膜增生和分泌作用，孕妇子宫内膜发育受限，影响胚胎着床，限制胚胎生长发育，甚至出现停育［14］。故建议孕妇在卵泡期补充适量雌激素，从而增加子宫内膜贮备能力，更有利于胚胎着床和发育。

总之，引起稽留流产的原因很多，防治生殖道感染、远离高辐射环境、补充足量的微量元素和保持合理的性激素水平，对胚胎发育和维持妊娠至关重要。临床医师应普及孕前保健知识，女性在23～30 岁最佳生育年龄怀孕分娩，保持良好的生活习惯，采取安全有效的避孕措施，加强孕前检查，珍惜受孕机会，降低随意人流或宫腔操作，可有效预防发生稽留流产。与自然流产相比较，稽留流产危害性大，潜在的危险因素多，而其发生相关机制的研究目前仍然较少，更深入的流行病学调查可实现对该病有针对性地预防和治疗。