ΔD-二聚体与肺栓塞发生事件的相关性*

骆艳妮 王岗 王小闯 李佳媚 张静静 侯彦丽

(西安交通大学第二附属医院重症医学科，陕西 西安710004)

肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)是内源性或外源性栓子阻塞了肺动脉及其分支所引起的肺循环障碍的临床和病理生理综合征。肺血栓栓塞症 (Pulmonary Thromboembolism，PTE)是来自内源性的血栓，是最常见的PE类型，引起PTE的主要血栓来源是深静脉血栓(Deep Venous Thrombosis，DVT)。血栓是血液有形成分在血管内发生粘集、凝固形成病理性固体凝块的过程，血栓形成后打破了凝血功能的平衡，多数凝血因子相继经酶解激活，从无活性前体转变为活性形式，直至最终形成凝血酶。凝血酶作用于纤维蛋白原生成纤维蛋白单体(Fibrin Monomer，FM)和纤维蛋白聚合体(Fibrin，Fbn)，FM经活化因子ⅩⅢ交联后形成交联的纤维蛋白，再经活化的纤溶酶水解产生纤维蛋白降解产物(Fibrin Degradation Product，FDP)，D-二聚体[1]是最简单的纤维蛋白降解产物。临床中D-二聚体检测方便、快速，经常采用其作为PE的阴性预测指标[2-3]，但临床工作中发现发生PE后，D-二聚体有明显的上升。目前尚少研究关于PE时D-二聚体的动态变化，因此本研究探讨了发生PE时，D-二聚体变化趋势，旨在观察D-二聚体变化(ΔD-二聚体)在PE诊断中的价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 共纳入我院2017年6月～2018年7月行肺动脉血管造影检查(CT Pulmonary Angiography，CTPA)的260例患者为研究对象。根据ΔD-二聚体(间隔1 d)结果分为ΔD-二聚体>0组与ΔD-二聚体≤0组，收集患者的临床资料：年龄、性别、诊断、影响PE的危险因素：下肢静脉血栓[4]、肿瘤、呼吸系统疾病、心血管疾病等，及间隔1 d的2次D-二聚体值。根据中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》[5-6]制定的标准，确定PE人群和非PE人群。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 CTPA检查的患者在行CTPA前一周内有2次D-二聚体值(间隔1 d)。

1.2.2 排除标准 影响D-二聚体值的药物因素：抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝药物(肝素、低分子肝素、华法林[7]、利伐沙班[8]等口服抗凝药)；溶栓药物(尿激酶、链激酶、重组人组织纤溶酶原激活剂)；脓毒血症[9]；弥散性血管内凝血；肾功能不全[10]；重症肝炎；1个月内有手术、外伤者；已经使用抗凝治疗。

1.3 研究方法 采用免疫比浊法检测血浆D-二聚体。仪器采用日本SYSMEX CA1500全自动凝血仪，试剂为原装配套试剂，校正物质控物均为德国 DADE 公司提供，标本中D-D与抗人 D-D 单克隆抗体胶乳颗粒发生抗原抗体反应后产生凝集导致浊度增大，通过检测浊度变化量，与标准曲线对比后自动得出样本中 D-D 水平。

1.4 指标定义 第一次D-二聚体为D-二聚体1；第二次D-二聚体为D-二聚体2；ΔD-二聚体为：两次D-二聚体的差值(ΔD-二聚体=D-二聚体2-D-二聚体1)。

2 结果

2.1 一般情况 共收集患者260例，主要以男性为主(n=147，56.5%)，平均(60.72±16.33)岁。其中，ΔD-二聚体在肺栓塞组与非肺栓塞组中比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。按照ΔD-二聚体是否大于0分为两组，PE在ΔD-二聚体>0组与ΔD-二聚体≤0组中比较，差异亦有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 ΔD-二聚体在肺栓塞组与非肺栓塞组中的对比[M(Q25, Q75)]

表2 研究对象的一般情况

2.2 Logistic回归分析 单因素Logistic回归分析显示：ΔD-二聚体>0发生PE组的危险度是ΔD-二聚体≤0的2.755倍，差异有统计学意义(P<0.05)；在调整了年龄、性别、心血管系统疾病、呼吸系统疾病、下肢静脉血栓、肿瘤多因素后Logistic回归分析结果显示：ΔD-二聚体>0发生PE的危险度是ΔD-二聚体≤0的2.829倍，差异亦有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 ΔD二聚体与肺栓塞的Logistic回归分析

2.3 亚组分析 肿瘤是发生PE的危险因素，为了探讨肿瘤对ΔD-二聚体与PE患病率关系的影响，本研究按照是否患有肿瘤分为肿瘤组和非肿瘤组。在非肿瘤患者组，ΔD-二聚体>0发生PE的危险度是ΔD-二聚体≤0的3.038倍；调整年龄、性别、心血管系统疾病、呼吸系统疾病、下肢静脉血栓、肿瘤后结果显示：ΔD-二聚体>0发生PE的危险度是ΔD-二聚体≤0的2.870倍，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 亚组分析中ΔD-二聚体与肺栓塞的相关性分析

3 讨论

PE是以肺循环障碍为主要表现的临床和病理生理综合征，以胸痛、咳血、呼吸困难为主要临床表现，但这些症状并不具有特异性，引起PE的主要原因是DVT。DVT形成表示体内凝血系统与抗凝系统的平衡被打破，凝血因子活化形成凝血酶，作用于纤维蛋白原形成FM和Fbn，FM最终在纤溶酶的作用下形成FDP，D-二聚体是FDP的一种，其水平的增高表明体内凝血酶的生成及血液呈高凝状态和继发纤溶亢进，是血栓状态的一个敏感指标[11]，D-二聚体水平的高低受肿瘤、创伤、感染、缺血性心脏病[12]、年龄、妊娠[13]等多种因素影响，D-二聚体在多种疾病中都会出现不同程度的变化，各类血栓性疾病组和正常对照组D-二聚体含量水平比较均高于正常对照组(P<0.01)[14]，血浆D-二聚体水平分别与PE的危险分级呈正相关[15]。

有研究发现，发生PE时，相比于低水平D-二聚体，高水平D-二聚体的患者出现血压降低、心动过速、或低氧血症的可能性更高，肺动脉阻塞指数、肌钙蛋白I水平相应升高，右室增大更明显[16]，因此高水平的D-二聚体可以预测PE的严重程度。一项D-二聚体数据采集与时间相关性的基础研究发现，家兔急性PE模型D-二聚体曲线峰值多位于栓塞后3～7 d，于栓塞后14 d左右开始回落[17]，故D-二聚体的动态变化对PE的诊断及治疗评价具有一定价值。本研究选择PE明确前1周的两次检测结果。有研究关于出院前血浆D-二聚体水平是急性PE患者的复发深静脉血栓的独立预测因子[18]，由此证明高水平D-二聚体是PE的高危因素。本研究结果提示，ΔD-二聚体>0发生PE的危险度是ΔD-二聚体≤0的2.755倍，也就是说D-二聚体升高，发生PE的可能性增加。

本研究发现，在非肿瘤组患者中，ΔD-二聚体>0组发生PE的风险远远高于ΔD-二聚体≤0组，而在肿瘤患者中无差异。肿瘤患者高凝状态，是发生PE的高危因素，肿瘤合并PE时D-二聚体明显升高，有研究D-二聚体取2.79 mg/L作为肺癌患者围术期静脉血栓栓塞症的最佳诊断值[19]，关于血浆D-二聚体与非小细胞肺癌病理特征之间的相关性，在T1期肺癌中，D-二聚体> 112.5 ng/mL与恶性淋巴结受累之间存在明显的关系[20]；一项流行病学调查结果提示，合并有PE的肺癌患者将D-二聚体的临界值设为1.13 mg/L可以提高PE诊断的特异性，而不会影响其灵敏度[21]。因此，合并肿瘤后D-二聚体明显升高；分析肿瘤患者基础D-二聚体值高，非肿瘤患者基础D-二聚体值应该较低，发生PE时非肿瘤患者与肿瘤患者相比ΔD-二聚体变化较大。本研究也证实了这一观点，ΔD-二聚体在非肿瘤患者中对于PE的诊断更有价值。因此在非肿瘤患者中，考虑PE时更应该关注ΔD-二聚体的变化。

临床以CTPA作为诊断PE的金标准[22]，但增加放射线暴露，造影剂容易诱发肾病，对于血流动力学不稳定的危重患者，CTPA检查具有不可操作性；D-二聚体检测方便、灵活、及时，关注D-二聚体变化可以协助临床医生警惕并尽快明确PE并指导治疗，改善患者预后。本研究还存在一些局限性：临床资料的收集方面存在明显的选择性偏倚：纳入例数较少，而前瞻性、多中心的临床研究更有说服力；动态观察也许更能说明D-二聚体的临床应用价值。

4 结论

本研究结果显示，ΔD-二聚体>0与PE之间有较高的相关性，关注D-二聚体变化可提高PE的早期诊断率，在非肿瘤患者中更明显。