FAM3B 基因功能研究进展*

李 鑫，王晓冬，周春阳，袁 斌△

（1. 川北医学院药学院，四川 南充 637000； 2. 川北医学院药物研究所，四川 南充 637000）

细胞因子是由多种细胞合成并分泌的，具有重要调节功能的肽类物质，如白细胞介素、γ 干扰素、转化生长因子-β 及促红细胞生成素等。有些细胞因子在一级结构上无同源性，但具有相似的二级结构。AURORA 等［1］编制了名为“折叠的表面识别”（ORF）的计算机程序，原理是通过预测的蛋白质二级结构寻找具有同源结构的蛋白质。2002 年，ZHU 等［2］利用ORF 程序从NCBI 的基因库中寻找到4 个同源性基因，这些基因被命名为细胞因子样基因家族3（FAM3）。这4 个基因也分别被命名为FAM3A，FAM3B，FAM3C，FAM3D 基因，其中FAM3B又称胰腺衍生因子（PANDER），属细胞因子。人的FAM3B 基因定位于第21 号染色体的短臂22 号区间（21q22）。FAM3B 和FAM3C 都具有相似的β-β-α 折叠，与经典的细胞因子如四螺旋束家族、肿瘤坏死因子（TNF）家 族、β-三 叶 家 族 有 显 著 不 同。FAM3B 和FAM3C 代表了信号分子的新结构类别，与传统的四螺旋束细胞因子相比，作用方式不同［3］。在此，综述了FAM3B 在肿瘤、代谢及其他疾病方面的研究进展。

1 肿瘤方面

1.1 FAM3B 在肿瘤中异常表达

2002 年邵勇等［4］通过互补脱氧核糖核酸（cDNA）微阵列与聚类分析，检测胃癌与非肿瘤胃组织的基因表达差异，结果发现，FAM3B 基因在胃癌组织的表达水平低于非肿瘤胃组织。黄海力等［5］通过反转录聚合酶链反应（RT-PCR）分析也得到FAM3B 基因在胃癌组织中表达水平降低的结果。SHIIBA 等［6］筛选DNA 芯片发现，与人正常口腔角质形成细胞（HNOK）相比，口腔鳞状细胞癌（OSCC）衍生的细胞系中FAM3B 水平明显降低。为了测试miRNA［7-8］是否会影响FAM3B 的表达，对OSCC细胞系进行了miRNA 微阵列分析，结果显示，miR-181a，miR-181b，miR-200b 和miR-200c 的表达水平较高，表明FAM3B 表达的降低可能受到这几个miRNA的调控。然而，这些研究虽发现了FAM3B 的异常表达，但并未研究其异常表达对肿瘤产生的影响。

1.2 FAM3B 影响肿瘤发展的机制

LI 等［9］在研究结肠癌细胞系中FAM3B 的表达时发现了编码258 个氨基酸残基的FAM3B-258。有学者设计了小分子核糖核酸（RNA），检测了Slug 基因的表达，因为Slug 基因是一种转录抑制因子，能抑制E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，从而诱导上皮间质化（EMT）的发生［10］。并发现FAM3B-258 的过表达能促进结肠癌细胞的迁移和侵袭，增强Slug 基因的表达，降低Ecadherin 的表达；在siSlug 的细胞系中发现，沉默Slug后E-cadherin 的表达水平显著升高，同时减轻了对细胞的侵袭。在小鼠活体试验中发现，FAM3B-258 可促进结肠癌细胞的转移［9］。以上研究表明，FAM3B 促进结肠癌细胞的迁移和侵袭，与上调Slug 的表达水平有很大关系。

MACIEL-SILVA 等［11］研究发现，FAM3B 在前列腺肿瘤中抗凋亡的B 淋巴细胞瘤-2（bcl-2）基因和B 淋巴细胞瘤-XL（bcl-XL）基因表达水平升高，促凋亡bcl-2 相关X 蛋白（Bax）基因的表达水平略有下降。为了研究FAM3B 能否促进细胞增殖，通过RT-PCR 法和免疫组化法分析切开的肿瘤样品的基因表达情况，确定了FAM3B 的过表达不会诱导细胞增殖，而是通过上调bcl-2 和bcl-XL 抗凋亡基因及下调Bax 促凋亡基因的表达来促进抗凋亡表型的发展。

ASHRAFIZADEH 等［12］发现，肿瘤化学治疗常用药物顺铂的疗效受EMT 的显著影响。SONG 等［13］研究顺铂治疗胃癌时发现，FAM3B 的过表达增加了胃癌细胞的耐药性。因为过表达的FAM3B 通过上调转录抑制因子Snail 进而诱导胃癌细胞的EMT，对Snail 进行沉默处理后能逆转其诱发的胃癌细胞的耐药性。因此，对FAM3B 与Snail 的研究有望为治疗胃癌提供新的靶点。

1.3 与FAM3B 密切相关的p53 信号通路

研究发现，FAM3B 基因敲除后，p53 表达水平明显升高，沉默p53 则几乎可以完全逆转FAM3B 表达抑制后诱导的Bax 表达水平的升高，Bcl-2 表达水平的降低，金属蛋白酶（caspases） -3、caspases-8、caspases-9的裂解和凋亡的细胞死亡，这表明p53 信号通路在FAM3B 沉默诱导的凋亡中起关键作用［14］。

HE 等［15］在研究人食道鳞状细胞癌（ESCC）时发现，AKT-MDM2-p53 信号通路和EMT 中相关蛋白异常表达，western blot 法分析结果显示，沉默FAM3B 表达后p-AKT，MDM2，Snail，N-cadherin 蛋白表达水平均显著降低，而p53 和E-cadherin 蛋白表达水平显著升高。过表达FAM3B 则显示出相反的结果，p53 表达水平降低能减少细胞的凋亡，Snail 表达水平升高和E-cadherin 表达水平降低能增加细胞的迁移和侵袭。磷酸化形式p-AKT 和MDM2 负调控p53，FAM3B 过表达增加了p-AKT 和MDM2 的表达，故p53 的表达被抑制，而p53 是重要的肿瘤抑制因子，从而降低肿瘤细胞的凋亡率［16］。具体过程见图1。

2 代谢方面

2.1 对胰岛细胞的影响

FAM3B／PANDER 主要表达于胰岛A 细胞和B 细胞［17-18］。葡萄糖、游离脂肪酸和促炎细胞因子能有效诱导胰腺B 细胞中FAM3B 基因的表达［19-22］。而过表达的FAM3B 能诱导胰腺A 细胞和B 细胞凋亡［23］。FAM3B 在胰岛B 细胞中有调节或促进胰岛素分泌的潜在作用［24］。FAM3B 在调节胰岛B 细胞功能中具有双重作用，即促进生理条件下的胰岛素分泌，而异常升高的FAM3B 在胰岛素抵抗条件下会对胰腺B 细胞功能产生危害［25］。

图1 FAM3B 相关p53 信号通路调控机制Fig.1 Regulation mechanism of FAM3B related p53 signaling pathway

2.2 对葡萄糖代谢和2 型糖尿病（T2DM）的影响

MOAK 等［26］建立了纯种的FAM3B 基因敲除小鼠，发现其与对照组相比表现出增强的代谢表型，尤其是在葡萄糖耐量方面。ROBERT-COOPERMAN 等［27］发现，胰腺B 细胞过度表达FAM3B 会降低肝p-AMPK 信号传导，从而减弱胰岛素对糖异生的抑制作用。FOXO1 是控制糖异生基因表达和糖异生的关键转录因子之一，其通过控制肝细胞中两个关键的糖异生基因的表达在调节糖异生中起决定作用［28］。FAM3B 可与FOXO1 结合，FAM3B 的过表达能增强FAM3B-FOXO1 的相互作用，激活FOXO1 以诱导糖原异生基因表达，并促进肝细胞糖异生［29］。控制糖异生是糖尿病治疗的重要步骤，因此FAM3B 在治疗糖尿病方面有重要前景。

通过对人体内循环FAM3B 水平的研究发现，其与T2DM 密切相关，其中糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）与FAM3B 水平的升高呈中等线性相关［30］。代谢综合征患者的体内循环FAM3B 水平升高，还可用于预测中国人群患T2DM 的概率［31］。另一项临床报告证实，代谢综合征患者血清FAM3B 水平升高，而循环FAM3B水平升高可被视为新发代谢综合征（MetS）及其进展的预测指标［32］。通过反复自交糖耐量降低的Wistar大鼠可建立T2DM 模型，对其全基因组测序分析发现，FAM3B 与模型大鼠的糖尿病密切相关［33］。而在妊娠期糖尿病（GDM）孕妇血清中的FAM3B 水平明显高于正常孕妇，且与胰岛素、HbA1C水平呈正相关［34］。以上研究表明，FAM3B 能被确定为抗T2DM 的新型治疗靶点［35-36］。

3 其他疾病方面

FAM3B 所在人的第21 号染色体上Cbr1-Fam3b是唐氏综合征关键区域之一。研究发现，Cbr1-Fam3b与相关基因作用具有高度复杂性，决定了唐氏综合征的发育性认知缺陷表型［37-38］。在爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性肿瘤中，FAM3B 的甲基化程度显著增加［39］。FAM3B 过表达抑制miR -322 -5 表达，促进血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和迁移，FAM3B 可能成为治疗相关心血管疾病的新靶点［40］。ZHAO 等［41］研究发现，FAM3B 能负向调节肌肉细胞的分化。甲基转移酶家族成员SETD3 可促进该分化，而miR -322 可抑制SETD3 分化，并对成肌细胞的分化产生负面影响。但FAM3B 可消除miR -322 的抑制作用，并促进肌肉细胞分化。

4 展望

FAM3B 最初在胰腺中被发现，其后，研究者对其与葡萄糖代谢的关系做了大量研究，鉴于其对糖原异生的促进作用，通过抑制其表达，可为T2DM 的治疗拓展新方向。后续研究发现，FAM3B 可促进上皮间质化及影响p53 信号通路相关蛋白，在此基础上探讨其病理生理意义，为肿瘤治疗提供了潜在的诊断与靶向治疗靶点。然而，由于FAM3B 对糖代谢与肿瘤发展等方面的作用及其机制差异巨大，对FAM3B 表达调控机制仍有待进一步研究。此外，FAM3B 对人体脂肪代谢也有一定影响，但缺乏更多明确的认识，继续研究可能会给心血管疾病治疗提供稳定靶点。随着研究的深入，有望发现FAM3B基因的新功能，拓展对其的认识。