抗组胺药异丙嗪对健康志愿者认知和平衡能力的影响

高 茸，马亚中，赵海霞，王肇源，张伟红，张华峰，袁海龙

飞行是一种高风险的职业，对飞行员认知能力、平衡能力、判断能力、操作能力及飞行耐力都有较高的要求[1-2]。飞行认知能力是指飞行员将良好的注意力、判断力、决策力、空间定向能力等认知能力有机结合起来，并运用于飞行过程当中，它是飞行技术水平的基础，是顺利完成飞行任务、保障飞行安全的重要条件。而平衡能力是人体运动机能的关键因素，平衡的保持是视觉、前庭觉和本体感觉及肢体集群协作完成的一种运动[3]。飞行能力由飞行员的身体条件所决定，但药物也可以对飞行员的飞行能力产生明显影响。飞行员用药一直是一个备受各国航空医学专家关注的问题，飞行员不当用药是影响飞行安全的一个重要因素[4]。世界各国都禁止飞行人员私自服用药物，如果服用了药物必须报告。然而，飞行人员自行用药的现象仍时有发生，有研究表明飞行人员在队期间自行用药者占78.1%[5]。对飞行人员用药，要充分考虑药物与飞行安全的关系，所用药物必须对飞行安全无影响[6]。抗组胺药是治疗过敏性疾病十分有效的药物，其对中枢神经系统的镇静作用导致其被禁用于驾驶员、飞行员以及高空作业人员，然而有研究表明抗组胺药的滥用呈增加趋势[7]。该研究通过招募健康志愿者，采用自身对照，进行生命体征检查、静态平衡能力和认知能力测试有效评估异丙嗪对人体认知能力和平衡能力的影响，进而为飞行员用药安全提供理论支持。

1 对象与方法

1.1 对象 招募年龄大于18周岁的男性或女性志愿者，签署知情同意书，并且无药物、食物过敏史，无神经精神系统等任何可能影响药物体内过程或安全性的疾病史，同时血常规、尿常规、血生化、感染四项以及心电图检查结果正常或异常无临床意义。最终有20名健康受试者参与试验，其中男16人，女4人，年龄19～32岁，平均（24.25±3.29）岁，平均身高（170.3±9.53）cm，平均体质量（70.11±13.21）kg，平均体温（36.69±0.22）℃，平均脉搏（73.45±8.14）次/min，平均收缩压（123.05±9.69）mmHg，平均舒张压（77.65±6.87）mmHg。

1.2 方法

1.2.1 睡眠质量和心境状态测评 受试者入住I期临床试验病房后集中进行匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和心境状态量表（POMS）的测评。PSQI用于评定被试最近1个月的睡眠质量[8]，由18个自评组成7个成份，每个成份按0～3等级计分，累积各成份得分为PSQI总分，总分范围为0～2l：0～5分表示睡眠质量很好；6～10分表示睡眠质量还行；11～15分表示睡眠质量一般；16～21分表示睡眠质量很差，得分越高，表示睡眠质量越差。POMS被认为是一种研究情绪状态及情绪与运动效能之间的一种良好的工具[9]，其中紧张、愤怒、疲劳、忧郁和慌乱为消极情绪指标，而精力和自尊代表积极的一面。POMS共有40题，要求回答“包括今天在内的过去1周的自我感觉如何?”有5种回答方式，即“几乎没有”“有一点”“适中”“相当多”“非常地”等5种不同情感状态的程度，设0、1、2、3、4 五档评分等级。每一指标的最高得分，分别为24、28、20、24、20、20分，最低得分为0分。POMS指数=（紧张+愤怒+疲劳+抑郁+慌乱）-（精力+自尊感）+100，其值越高，表明其心理健康状况越差，反之则越好。

1.2.2 认知能力测试 认知能力测试共包括心理运动警觉、连续加法、数字译码、目标追踪和空间注意广度5项测试内容，受试者分别在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h进行测试。①心理运动警觉测试。受试者进行3 min的圆点反应点击测试，当屏幕中心有红色圆点出现时，点击屏幕，在保持正确的情况下，点击速度越快得分越高。②连续加法测试。包括20道加减法计算题，要求在最短时间内将屏幕上的一行数字相加，并将结果填入屏幕下方的方框。答题的正确率和用时将决定最终得分。③数字译码。要求受试者用20 s时间记住每个数字对应的字符，包括20个字符和10个数字，随后屏幕上会出现一串数字，选择每个数字相对应的字符，计算正确率。④目标追踪。15 mm的圆点在屏幕上连续随机运动，用手指跟踪其运动轨迹，连续记录手指位置和圆心的距离。⑤空间注意广度。在试验开始后，屏幕上会在不同位置出现黑点，受试者需记住它们出现的位置和呈现的先后顺序，然后点击屏幕上的圆圈重复其呈现的过程。

1.2.3 平衡能力测试 静态平衡仪测试要求受试者在2 min内完成不同视觉条件（睁眼和闭眼），不同本体觉条件（站立坚硬平板、海绵泡沫垫）下保持直立静止姿势，分别在此时人体基本处于以自身平衡点为中心的微小晃动状态，这种生理姿势动摇可以反应人体姿势的自控反射能力，测力平台的力传感器实时记录两脚间压力在微小晃动时的改变情况，绘制出人体重心的平面投影与时间关系曲线图，得到重心偏移幅度、重心分布区域和面积、动摇轨迹长度以及用于评定视觉对姿势控制的影响值等。受试者分别在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h进行平衡能力测试。

1.2.4 生命体征监测 在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h对受试者进行体温和生命体征的测量。

1.2.5 实验室检查 受试者在筛选期和试验完成后进行血常规、尿常规、血生化、12-导联心电图和体格检查等检查，对于异常的（不在正常值范围的）检查结果，研究者需要确认检查结果是否与基线水平相比有异常，如果检查结果与基线水平相比确实有临床意义的异常，应判断为不良事件。

1.2.6 自觉症状 在试验期间受试者如有自觉症状时需要向研究医生汇报，由试验研究医生评估处理并详细记录。

1.3 统计学处理 应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料用±s表示，组间比较采用SNK-q检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 睡眠质量和心境状态评估 PSQI结果显示，60%的受试者睡眠质量还行，15%受试者睡眠质量很好，25%受试者睡眠质量一般（表1）。POMS量表测评结果显示受试者紧张、愤怒、疲劳、忧郁和慌乱消极情绪指标得分相对较低，心理健康状况良好（表2）。

表1 受试者匹兹堡睡眠质量指数测评结果

表2 受试者心境状态量表测评结果

2.2 异丙嗪对受试者认知能力的影响 结果显示，在服用异丙嗪后1～8 h受试者的空间注意广度准确率显著下降（图1A），在给药8 h之后逐渐恢复，而连续加法的计算准确率则不受影响（图1B），目标追踪的平均距离有一定变化但无统计学意义（图1C），数字译码的准确率在服药后2 h显著下降，随后逐渐恢复（图1D），心理运动警觉测试准确率在给药后1～4 h显著下降，在8h后逐渐恢复（图1E）。

图1 服用异丙嗪后对受试者认知能力结果的影响

2.3 异丙嗪对受试者平衡能力的影响 服用异丙嗪后，受试者在睁眼站立坚硬平板状态下平衡能力不受影响，在闭眼时平衡能力在给药后1～2 h显著降低，在2 h后逐渐恢复；在睁眼站立海绵泡沫垫状态下平衡能力在给药后2 h显著降低，而在闭眼时受试者平衡能力的个体差异较大，在给药后8 h显著降低（图2）。

图2 服用异丙嗪后对受试者不同状态下平衡能力的影响

2.4 异丙嗪对受试者生命体征的影响 生命体征结果显示在给药前后受试者的体温无明显变化（图3A），在给药后1～4 h受试者的脉搏增快，在4 h后逐渐恢复正常（图3B），此外，受试者在给药后2～8 h血压显著降低，8 h后逐渐恢复（图3C、3D）。

图3 服用异丙嗪后对受试者生命体征的影响

2.5 安全性评估 对试验过程中受试者自觉症状、生命体征以及实验室检查结果进行统计分析，结果显示85%（17/20）的受试者在服用异丙嗪约1 h后出现头晕困乏，并在给药后8 h症状缓解，55%（11/20）的受试者出现血压降低，2例受试者血生化结果异常，2例受试者尿常规结果异常。

3 讨论

晕动症主要包括晕船、晕机、晕车以及太空晕动症等症状[10]。异丙嗪是第一代抗组胺药物，能竞争性阻断组胺Hl受体，也常用于晕动症的预防和治疗[11]，但是因较易进入脑组织，故有明显的镇静作用。这对于需要较强认知能力和平衡能力的职业非常危险，如飞行员、航海员和宇航员等[12]。已有研究结果显示肌肉注射25 mg和50 mg异丙嗪会增加受试者在旋转椅运动病试验中的耐受性，但同时会导致自主反应水平的下降，并使操作效能显著受损[13]。此外，有研究者也发现异丙嗪会显著增加受试者的反应时间和跟踪误差，并且使斯坦福睡眠量表得分增加[12]。

空间运动病是载人航天飞行不可规避的问题之一，服用抗运动病药物是较为有效的预防方法，但是大多数抗运动病药物均对认知功能有一定影响，比较了盐酸地芬尼多、茶苯拉明和盐酸异丙嗪对前庭刺激下听觉认知和自主神经反应活动的影响，同样发现异丙嗪会延长对声刺激的反应时间，并且明显抑制受试者的前庭植物神经反应，使脑认知加工过程减慢[14]。本研究通过健康志愿者系统考察了异丙嗪在给药前和给药后七个时间点对认知能力和平衡能力的影响，进一步证实了单次口服异丙嗪也会导致人体在一定时间内认知能力和平衡能力下降，同时绝大多数受试者服用异丙嗪后出现了明显的头晕困乏，并在给药后出现脉搏增加，血压降低。已有病例报道使用异丙嗪后出现低血压和心律失常，有研究表明异丙嗪可通过抑制心肌钾、钠和钙通道致心律失常[15]。因此，异丙嗪在其治疗作用之外确实会影响机体认知能力和前庭功能，而飞行职业对人的认知能力要求远高于普通职业，对逻辑思维、信息加工、记忆等智能的要求较高，因此对于异丙嗪的使用应该严格管理。

综上所述，服用抗组胺药物异丙嗪在一定时间内会降低机体的认知能力和平衡能力，同时引起头晕、困乏、血压降低等不良反应。提示在飞行人员合理用药管理中需要加强对含异丙嗪制剂的管理，加强对飞行人员开展安全用药教育，提高飞行人员安全用药的自我保护意识，确保飞行安全。