脑梗死患者血清因子 蛋白水平与神经功能缺损的关系

贾天松 王继涛 周占军

濮阳市油田总医院，河南 濮阳457001

急性脑梗死（acute cerebral infarct，ACI）指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死，主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，使管腔狭窄甚至闭塞，导致局灶性急性脑供血不足而发病［1-2］；也有因异常物体（固体、液体、气体）沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉，造成血流阻断或血流量骤减而产生相应支配区域的脑组织软化、坏死［3］。急性脑梗死的发病机制非常复杂，原因是血管和血流动力学异常引起脑动脉狭窄和阻塞［4］，主要危险因素为高血压、冠心病、糖尿病和高脂血症以及吸烟、饮酒、肥胖等［5］。血清细胞因子或代谢相关因子的改变，能够在评估ACI 的病情过程中发挥一定的作用。前白蛋白（prealbumin，PAB）又称转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR），是由肝细胞合成，通常发生在白蛋白分离前，半衰期短，只有1.9 d［6］，因此其血浆浓度对于了解患者营养不良、肝损害、血清白蛋白及卵磷脂具有重要临床意义［7］。PAB 表达浓度的维持，能够提高患者的免疫功能，提高细胞免疫的功能状态，从而降低神经细胞的坏死损伤程度［8-9］。超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是存在于血浆中的一种反应蛋白，又称高敏C 反应蛋白。超敏C 反应蛋白在心血管疾病、细菌感染和肾移植中发挥临床指导的作用［10］。hs-CRP是炎症性相关因子，能够通过加剧下游炎症因子的播散和募集，进而促进神经元细胞的破坏［11］。低密度脂蛋白是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白，当低密度脂蛋白尤其是氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）过量时，易导致胆固醇积聚在动脉壁，容易引起动脉粥样硬化［12］。ox-LDL能够参与到氧化应激反应过程中，影响脂蛋白代谢，从而加剧脑血管内皮细胞的损伤，促进脑组织的缺血性坏死［13］。心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）能够通过影响脂肪酸的代谢，进而促进氧化自由基的富集，促进脑组织的功能破坏［14］。本研究探讨PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP的表达与患者的脑功能关系，为临床ACI患者的诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取濮阳市油田总医院2016-01—2018-03 收治的100 例ACI 患者为ACI 组，100 例非ACI 的住院患者为对照组。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）ACI患者的诊断标准参考《急性脑梗死指南2015 年版》中的标准；（2）ACI 患者经头颅CTA、MRI 检查证实；（3）纳入的ACI 患者各项基础资料收集完整；（4）对照组为非ACI 的住院患者；（5）本研究获得医学伦理委员会的批准。排除标准：（1）出血性脑卒中患者；（2）颅内动脉瘤破裂者；（3）短暂性脑缺血发作患者；（4）颅脑外伤患者；（5）伴精神疾病、认知功能障碍患者；（6）合并其他系统的重大疾病者。

1.3 PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 检测方法 采用ELISA 法进行PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的检测，采用十字交叉试验法测定抗原浓度，用碳酸盐缓冲液稀释抗原，在标准酶板上加96个孔，4 h 后每个孔内加脱脂牛奶，每个孔内加200 个孔，每晚冰箱内加1次，每5 min用蒸馏水洗3次。每孔加入100 μL的底物，显色后在酶标仪上进行吸光度的检测。所有指标的检测时间均相同。

1.4 NIHSS 分组标准 NIHSS 评分分组标准，NIHSS 总分0～42 分，以＜4 分为神经功能轻度缺损，4～15 分为中度神经功能缺损，＞15 分为重度神经功能缺损；根据上述标准：本组轻度神经功能缺损患者34 例，中度神经功能缺损患者42 例，重度神经功能缺损患者24例。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0进行数据分析及处理，计量资料采用均数±标准差（±s），应用t检验；分析计数资料以率（%）表示，应用χ2检验；采用Pearson相关分析法分析指标的相关性；多因素分析采用Logistic回归分析法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACI 组和对照组PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水 平 比 较 ACI 组hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水平高于对照组（P＜0.05），PAB 水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 ACI组和对照组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between ACI group and control group

2.2 不同神经功能缺损程度ACI患者PA、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 水平比较 重度组hs-CRP、H-FABP水平高于中度组和对照组（P＜0.05），PAB水平低于中度组和对照组（P＜0.05）；中度组hs-CRP、H-FABP 水平高于对照组（P＜0.05），PAB 水平低于对照组（P＜0.05）；重度组和中度组的ox-LDL 高于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.3 ACI 患者PAB、hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP水平与NIHSS 评分的相关性 ACI 患者hs-CRP、ox-LDL、H-FABP 水 平与NIHSS 评 分 呈 正 相 关 性（P＜0.05），PAB 水平与NIHSS 评分呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表2 ACI组和对照组PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比较 （±s）Table 2 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in ACI group and control group （±s）

表2 ACI组和对照组PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比较 （±s）Table 2 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in ACI group and control group （±s）

组别ACI组对照组t值P值n 100 100 PAB（mg/L）201.4±29.1 230.8±33.6 6.614 0.000 hs-CRP（mg/L）3.89±1.52 0.82±0.31 19.790 0.000 ox-LDL（μg/dL）77.04±13.28 58.61±8.94 11.512 0.000 H-FABP（μg/L）15.80±3.82 9.63±2.51 13.499 0.000

表3 不同神经功能缺损程度的ACI患者PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比较 （±s）Table 3 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in patients with ACI with different degrees of neurological deficits （±s）

表3 不同神经功能缺损程度的ACI患者PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平比较 （±s）Table 3 Comparison of PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels in patients with ACI with different degrees of neurological deficits （±s）

NIHSS分组轻度中度重度F值P值n 34 42 24 PAB（mg/L）221.6±27.3 199.4±23.0 182.0±25.8 17.830 0.000 hs-CRP（mg/L）2.01±1.26 3.44±1.50 6.32±1.44 32.663 0.000 ox-LDL（μg/dL）66.09±9.73 83.11±10.66 85.27±11.09 15.392 0.000 H-FABP（μg/L）11.49±2.85 16.24±3.67 19.80±3.11 23.090 0.000

表4 PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP水平与NIHSS评分的相关性Table 4 Correlation between PAB, hs-CRP, ox-LDL and H-FABP levels and NIHSS score

2.4 多因素分析 以ACI 患者神经功能轻中度、重度损伤作为因变量，以hs-CRP、ox-LDL、H-FABP、PAB水平、梗死病灶大小、脑梗死部位作为自变量建立Logistic 回归分析模型，结果显示PAB 降低、ox-LDL、H-FABP升高及脑梗死病灶增大是ACI患者神经功能缺损程度严重的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

流行病学研究表明，ACI的发病率约759/1万，在合并高血脂症或动脉管壁脆性改变的群体中，ACS的发病率和致残率均更高［15］。ACI 能够导致患者恶性心脑血管临床结局的发生，增加ACI 患者的病死风险［16-17］。现阶段主要通过血清神经特异性烯醇化酶等指标评估ACI 患者的病情程度及脑功能损伤状态。但研究发现，采用神经特异性烯醇化酶评估ACI 患者病情的灵敏度不足40%，评估患者脑功能损伤程度的一致性率不足35%［18-19］。本研究通过对ACI患者血清中PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP表达的分析，不但揭示了ACI 患者的病情进展内在机制，而且为临床上ACI 的诊疗提供血清学方面的参考指标。

表5 Logistic回归分析Table 5 Logistic regression analysis

PAB 是反映患者体内白蛋白代谢的相关指标，能够评估患者体内的营养功能状态［20］。PAB的浓度维持能够提高机体抗氧化应激及抗炎保护作用，降低病理性损害的进展程度；hs-CRP是超敏反应蛋白家族成员，能够通过诱导炎症反应的结局，促进中性粒细胞的富集，进而加剧神经元细胞的缺血坏死程度［21-22］；ox-LDL是胆固醇代谢相关因子，能够提高氧化型胆固醇的浓度，促进其对于脑血管壁的损伤，加剧脑血管的痉挛［23］，促进ACI 的病情进展；H-FABP是脂肪酸相关代谢因子，对于脂肪酸进入线粒体能力的影响，能够加剧短链脂肪酸的蓄积，局部形成高血脂症，加剧脑功能的破坏［24］。研究显示ACI 患者PAB 的表达明显下降，而hs-CRP 的表达明显上升，但缺乏对相关因子的表达与脑功能评分的关系研究。

本研究显示ACI 患者PAB 的表达浓度明显下降，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的表达浓度明显上升，提示相关细胞因子的表达均可能影响ACI 的病情进展过程。这主要由于PAB的下降失去了对炎症因子的封闭和炎症反应的抑制作用，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的上升能够通过激活炎症信号NF-KB，或加剧高血脂从而诱导氧化应激反应，最终促进ACI的病情进展。在ACI患者中，H-FABP的表达浓度可平均上升40%以上，同时在合并有明显认知或空间定向功能障碍的患者中，H-FABP表达浓度的上升更为明显。在探讨相关指标与ACI患者病情严重关系的过程中，发现在重度组及中度组患者中，PAB 的 表 达 明 显 下 降，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 的表达明显上升，同时在重度组ACI 患者中，相关指标的波动更为显著，提示PAB、hs-CRP、ox-LDL及H-FABP的表达与ACI患者的病情严重程度密切相关。收集分析相关文献，考虑由于下列因素有关［25］：（1）患者病情越严重，体内病理性进程程度越高，PAB 的消耗越显著，进而导致PAB 的下降；（2）患者的病情越严重，体内血脂成分的代谢利用越为显著，代谢紊乱程度越高，进而促进了ox-LDL 及H-FABP 的上升。NIHSS 评分是评估ACI 患者神经功能缺损程度的指标，相关关系分析可见，PAB的表达与NIHSS 评分呈负相关，而hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP的表达与NIHSS评分呈正相关，进一步提示hs-CRP、ox-LDL 及H-FABP 等指标与ACI 患者脑功能的密切关系。但由于本研究纳入的样本数量较小，样本来源地域也较狭窄，暂时只能得出hs-CRP、ox-LDL及H-FABP的表达与ACI患者的病情程度及脑功能有关，未进行更多指标的研究，且实验设计时按NIHSS评分严重程度分层可能不能反映该组患者的全貌，需进一步扩充样本量，根据脑卒中病因进入更深入的观察研究。