脑出血患者血清肝细胞生长因子 神经生长因子水平与神经功能缺损的相关性

魏 丹 朱岩岩 杨玉峰 李建波 李国平

1）濮阳市安阳地区医院，河南 濮阳450000 2）新乡医学院第一附属医院，河南 新乡453100

脑出血表现为脑实质内出血破裂，病因较复杂，与脑动脉硬化、高血压、脑梗死等有关，可对患者神经功能造成不同程度损伤［1］。随着神经缺损程度的加重，逐渐增加患者的致残及致死风险，并可遗留失语、偏瘫多种后遗症，影响其日常生活活动能力，加重家庭负担［2］。目前，临床主要通过及时颅内降压及清除血肿治疗，以减轻脑出血患者的神经功能障碍，降低预后风险［3］。但脑部神经功能损伤部分不可逆，经相关治疗后，患者仍存在不同程度的神经功能缺损［4］。分析脑出血发病过程中神经功能缺损的相关因素，对进一步降低患者预后风险具有重要意义。研究指出肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是特异性血管新生因子，具有促进血管平滑肌细胞迁移、抑制内皮细胞凋亡的功能，与脑出血病理损伤和修复关系密切［5］。提示HGF与神经功能可能存在一定联系。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经营养因子之一，具有促进损伤神经自我保护与修复的作用，也与神经功能缺损程度有一定联系［6-7］。本研究观察脑出血患者入院时的血清HGF、NGF水平，旨在分析二者与神经功能缺损的相关性，以期指导未来对脑出血患者的神经功能缺损评估与干预。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取濮阳市安阳地区医院2018-01—2020-01收治的237例脑出血患者，男142例，女95例；年龄51～69（58.41±4.89）岁；出血位置：丘脑29例，基底节区42例，脑叶41例，小脑47例，脑干37例，脑室41例；入院时颅内血肿量28～71（49.16±8.41）mL；发病至入院时间2～8（5.74±0.83）h。本研究经濮阳市安阳地区医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：①符合《中国脑出血诊治指南（2014）》中有关原发性脑出血的诊断标准；②均为初次发病；③均于入院后12 h内行颅内血肿清除术或侧脑室引流术等术式治疗；④均为单部位出血患者；⑤患者预计生存时间≥72 h。（2）排除标准：①合并头部外伤；②合并凝血功能异常；③合并颅内肿瘤；④合并精神疾病；⑤既往有颅脑手术史；⑥合并脑梗死而致脑出血患者。

1.3 方法

1.3.1 入院时HGF 及NGF 水平检测：于入院时抽取患者空腹静脉血3 mL，以3 000 r/min 离心10 min，取血清，应用美国R&D 公司酶联免疫吸附试验试剂盒及配套试剂检测HGF及NGF 水平，检测方法为酶联免疫吸附试验，检测操作严格按照试剂盒说明书进行。1.3.2 神经功能缺损程度：入院时采用美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［8］评估患者神经功能缺损程度，总分0～42分，＜21分判定为神经功能缺损轻中度，21～42分判定为神经功能缺损重度。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 软件处理数据，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，组间采用独立样本t 检验；采用Logistic回归分析检验脑出血患者血清HGF及NGF 水平对神经功能缺损的影响；绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），得到曲线下面积（area under curve，AUC），检验脑出血患者血清HGF 及NGF 水平对神经功能缺损程度的预测价值，AUC 值＞0.9 表示预测性能高，0.71～0.90表示有一定的预测性能，0.5～0.7表示预测性能较差；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经功能缺损情况 237 例脑出血患者，入院时轻中度神经功能缺损215 例（90.72%），重度22 例（9.28%）。

2.2 不同程度神经功能缺损脑出血患者临床资料比较 重度神经功能缺损患者入院时血清HGF及NGF水平均高于轻中度患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组其他基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 血清HGF和NGF水平对脑出血患者神经功能缺损影响的单因素分析 将脑出血患者入院时血清HGF和NGF水平作为协变量，将神经功能缺损重度的发生情况作为因变量（1=神经功能缺损重度，0=神经功能缺损轻中度），经单项Logistic回归分析显示，脑出血患者入院时血清HGF和NGF水平过表达是神经功能缺损程度的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表2。

2.4 血清HGF和NGF水平对脑出血患者神经功能缺损影响的多因素分析 将脑出血患者各项资料作为协变量，将神经功能缺损程度作为因变量（1=神经功能缺损重度，0=神经功能缺损轻中度），建立多元Logistic回归模型，结果显示在校正脑出血患者性别、年龄、出血位置等基线资料影响后，入院时血清HGF及NGF 水平仍是神经功能缺损程度的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3。

表1 不同程度神经功能缺损脑出血患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of patients with cerebral hemorrhage with different degrees of neurological deficit

表2 血清HGF和NGF水平对脑出血患者神经功能缺损影响的单因素分析Table 2 Single factor analysis of the influence of serum HGF and NGF levels on neurological deficits in patients with cerebral hemorrhage

表3 血清HGF和NGF水平对脑出血患者神经功能缺损影响的多因素分析Table 3 Multi-factor analysis of the influence of serum HGF and NGF levels on neurological deficits in patients with cerebral hemorrhage

2.5 脑出血患者入院时血清HGF、NGF水平预测神经功能缺损 重度风险的ROC曲线（图1）发现，入院时血清HGF、NGF 水平单项预测及联合预测神经功能缺损重度发生风险的AUC 分别为0.833、0.813、0.854，均＞0.80，有一定预测性能，cut-off 值分别取253.270 pg/mL、14.235 μg/mL 时可以获得最佳预测效能，各检验变量对应的最佳阈值、特异度、灵敏度等相关参数见表4。

表4 脑出血患者入院时血清HGF、NGF水平预测神经功能缺损重度风险的ROC检验结果Table 4 ROC test results of serum HGF and NGF levels in patients with cerebral hemorrhage on admission to predict the severe risk of neurological deficit

图1 脑出血患者入院时血清HGF、NGF 水平预测神经功能缺损重度风险的ROC曲线图Figure 1 The ROC curve of serum HGF and NGF levels in patients with cerebral hemorrhage on admission to predict the severe risk of neurological deficit

3 讨论

脑出血患者在发病后数分钟内即可出现面部及肢体麻木、呕吐、头痛等典型症状［9-10］。多数患者经相关治疗后，院内病死率降低，但部分患者预后仍不理想，可遗留多种后遗症，导致患者语言、运动、进食等能力下降，甚至丧失基础的生活活动能力，加重照顾者负担，增加预后风险［11-12］。

研究［13-14］指出，脑出血患者预后风险主要与患者神经功能缺损程度有关，神经功能缺损越重，其预后风险越高，应引起重视。本研究显示，237 例脑出血患者中，神经功能缺损轻中度患者占比90.72%，重度患者占比9.28%，提示脑出血患者神经功能缺损程度进一步加重风险较高，进而造成多个神经组织相关功能缺损或丧失，影响患者日常生活自理能力。为寻求预防神经功能缺损进一步发展的有效措施，对神经功能缺损重度的发生因素进行探讨尤为必要。

研究［15-16］认为，脑出血患者神经功能缺损可能与颅内血肿压迫神经阻滞、颅内高压造成脑组织移位等多种因素有关。提示血肿量和颅内高压可在一定程度上反馈患者神经功能缺损风险。但发病过程中血肿量和颅内压处于动态变化过程，且脑出血患者均合并不同程度的颅内血肿及颅内压升高，难以通过血肿量及颅内压预测患者神经功能缺损程度［17］。考虑到脑出血患者神经功能损伤过程中，体内部分血清细胞因子水平出现相应变化，故选取相关血清细胞因子作为神经功能损伤的预测因子。NGF是神经营养因子，在脑组织中广泛存在，在中枢神经系统基底前脑胆碱能神经元的发育及分化、神经元细胞及前体细胞的有丝分裂等多种过程中均发挥重要作用［18］。HGF 是血管生长因子，在血管内皮细胞的抗凋亡和促有丝分裂中均发挥着重要作用，并可促进血管损伤后内皮的修复和新生内膜的形成，改善毛细血管密度，诱导新生血管形成［19］。因脑出血后神经损伤与神经营养及血管内皮损伤等有关，故推测上述血清因子可能参与了脑出血患者的神经功能缺损进程。

本研究显示，神经功能缺损重度患者入院时血清HGF 及NGF 水平均高于神经功能缺损轻中度患者，初步分析原因：在脑出血发病过程中，NGF 参与神经组织损伤与修复过程，可维持交感神经及神经嵴相关感觉神经细胞存活，促使上述细胞分化、成熟及发挥功能，对损伤神经再生和功能恢复有重要意义，此时机体代偿性分泌NGF［20-21］；而在动物试验中也证实了NGF对创伤性脑损伤的治疗效果［22］。随着神经缺损程度加重，血清NGF 水平表达升高。在脑出血发病过程中，脑血管存在不同程度损伤，可导致局部血管紧张素浓度升高，影响HGF 的自分泌及旁分泌，血管壁HGF的产生受到抑制，为满足脑部血管修复需求，肝、肾、肺等组织器官可代偿性分泌HGF，从而造成血清HGF 浓度升高［23］。此外，HGF 还具有神经保护功能，可促进星形细胞及小胶质细胞产生影响因子，发挥保护神经细胞的作用，并可通过作用于N-甲基-D-氨基天冬氨酸受体，拮抗脑缺血过程中细胞外增加的兴奋性氨基酸产生的细胞毒性，进一步减轻细胞损伤［24］。而血清HGF 水平越高，可反馈血管及神经细胞修复需求越大，血管及神经缺损程度越严重。

由上述结果与机制推测血清HGF 及NGF 水平可能与神经功能缺损有联系，且在本研究单项Logistic 回归分析及多元模型分析中被证实，提示血清HGF和NGF水平过表达可能导致脑出血患者神经功能缺损进一步发展［25-26］。进一步绘制ROC 曲线发现，入院时血清HGF、NGF水平单项及联合预测神经功能缺损重度的AUC均＞0.80，有一定预测效能，且联合应用的价值最好，提示临床可根据预测结果对脑出血患者实施神经保护治疗，以预防神经缺损进展［27-28］。但本研究未能全面纳入患者病情相关资料，结论尚有一定局限性，还应在未来增加研究指标，进一步证实血清HGF 及NGF 水平对脑出血患者神经功能缺损程度的预测价值，以指导合理治疗方案的展开。

脑出血患者血清HGF、NGF 水平与神经功能缺损程度密切相关，入院时血清HGF、NGF过表达是神经功能缺损进一步加重的危险因素，可将患者入院时血清HGF、NGF 水平作为神经功能缺损程度的有效预测因子，并指导制定合理的治疗方案。