槐耳颗粒联合索拉非尼对晚期肝癌患者免疫功能及生活质量的影响

王亮，王旗，曹鸿鑫

1陕西中医药大学附属医院肝胆外科，西安 712000

2榆林市第二医院肿瘤放疗科，陕西 榆林 719000

肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤，好发于中年男性，具有高发病率和高致死率特点。肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌两种，其中以原发性肝癌最为常见。早期肝癌症状不明显，难以被及时诊断发现，而当出现明显不适时，绝大多数患者已进入肝癌晚期，也因此错失手术治疗的黄金时间。即使手术，肝癌患者术后复发率可高达70%，且预后较差，约90%的肝癌患者术后生存期不足5年。因此，对于晚期肝癌患者，临床常采用药物治疗以延缓肝癌病情进展，进而延长患者生存时间。索拉非尼是首个获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的口服多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤血管酪氨酸激酶受体活性，进而抑制肿瘤细胞生长。索拉非尼最早被用于治疗转移性肾细胞癌，随着其疗效在肝癌中不断被证实和认可，逐渐成为晚期肝癌治疗的一线药物。但与此同时，单独使用索拉非尼治疗肝癌也被报道存在较多不良反应，如高血压、皮疹、脱发及腹泻等。联合用药一直是临床药物治疗研究的热点，槐耳颗粒具有扶本固正、活血消瘀功效，被证实可促进肿瘤细胞凋亡，增强机体免疫力，正逐渐被应用于肝癌治疗中。研究表明，槐耳颗粒联合索拉非尼治疗肝癌可有效避免索拉非尼单药治疗的不良反应，具有较高安全性和可行性。为进一步探究二者联合用药在晚期肝癌中的作用机制，本研究选取80例晚期肝癌患者进行回顾性分析，探讨槐耳颗粒联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2019年12月陕西中医药大学附属医院收治的晚期肝癌患者的病历资料。纳入标准：①符合晚期肝癌相关诊断标准；②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；③病灶直径≥5.0 cm无法进行手术；④卡式功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分；⑤生存期＞3个月；⑥肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；⑦病历及影像学资料完整。排除标准：①肝癌发生远处转移；②伴免疫缺陷或凝血功能障碍；③既往有上消化道出血或肝脓肿等疾病史；④合并其他恶性疾病或肿瘤；⑤对本次研究药物过敏。根据纳入、排除标准，共纳入80例晚期肝癌患者，按治疗方法不同分为对照组和观察组，每组40例。对照组中，男28例，女12例；年龄41～72岁，平均（53.36±8.12）岁；病程2～9年，平均（5.02±1.27）年；单病灶18例，多病灶22例；TNM分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期27例；KPS评分62～84分，平均（72.04±10.38）分；Child-Pugh分级：A级25例，B级15例。观察组中，男26例，女14例；年龄40～71岁，平均（53.21±8.06）岁；病程3～9年，平均（5.24±1.36）年；单病灶19例，多病灶21例；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期25例；KPS评分61～85分，平均（72.23±10.45）分；Child-Pugh分级：A级24例，B级16例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组予以甲苯磺酸索拉非尼片口服，每次0.4 g，每天2次。观察组在对照组用药基础上加用槐耳颗粒口服，每次20 g，每天3次。以1个月为1个周期，两组疗程均为2个周期，并均予以护肝、护胃及抗病毒等对症支持治疗。两组患者治疗期间均以电话或门诊形式进行随访，每周1次。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准评估疗效。完全缓解（CR）：肿瘤病灶全部消失，且维持时间≥4周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶体积缩小30%以上，且维持时间≥4周；稳定（SD）：肿瘤病灶体积有缩小但未达到部分缓解，或增大但未达进展（PD）；PD：肿瘤病灶体积增大20%以上。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 免疫功能 两组患者均于治疗前后在清晨空腹状态下采集静脉血5 ml，加入5 ml淋巴细胞液中，1500 r/min进行分离10 min，取淋巴细胞上层，使用流式细胞仪分别检测 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及自然杀伤（natural killer，NK）细胞等免疫功能指标水平。

1.3.3 不良反应 观察并记录两组患者治疗期间高血压、皮疹、脱发、腹泻及手足综合征等不良反应发生情况。

1.3.4 生活质量 使用肝胆肿瘤治疗功能评定量表（functional assessment of cancer therapy-hepatobiliary，FACT-hep）评估两组患者治疗前后的生活质量，该量表包含生理、心理、社会、功能及症状5个领域，共计45个条目，各条目采用5级评分法，分值为0～4分：0分为没有，1分为偶尔，2分为一般，3分为经常，4分为满意。FACT-hep总评分为各领域得分之和，分值越高，患者的生活质量越好。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者总有效率为92.50%（37/40），高于对照组的72.50%（29/40），差异有统计学意义（χ=5.541，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者免疫功能各指标水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK细胞水平均升高，CD8水平均降低，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；治疗后，观察组患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK细胞水平均高于对照组，CD8水平低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

治疗期间，观察组患者不良反应总发生率为17.50%（7/40），低于对照组的40.00%（16/40），差异有统计学意义（

χ

=4.943，

P

＜0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者FACT-hep量表各领域评分比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者FACT-hep量表生理、心理、社会、功能及症状领域评分均较治疗前升高，且观察组患者生理、心理、社会、功能及症状领域评分均高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者FACT-hep量表评分的比较

3 讨论

肝癌早期症状较隐匿，其病程发展迅速，可在数周内发展为中晚期，可导致患者在数月内死亡，严重威胁着人们的生命安全。肝癌传统治疗手段以外科手术切除为主，但由于患者多合并肝炎或肝硬化等病史，以及手术要求患者心肺功能良好、肿瘤无转移等，因此仍有约80%患者无法及时进行手术治疗。对于此类肝癌患者，临床常采取介入治疗、放射治疗及药物治疗等综合治疗方式，以延长患者生存时间。其中，药物治疗在保障较好临床疗效时，由于无需频繁住院或手术，在家即可进行，因此备受患者青睐。

本研究结果显示，治疗后观察组患者总有效率（92.50%）高于对照（72.50%），这与李高等研究结果相似，表明槐耳颗粒联合索拉非尼较单药治疗晚期肝癌具有更好的临床疗效。分析原因认为，索拉非尼可多靶向性治疗肿瘤，可同时抑制肿瘤细胞中促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路中的RAF/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途径和肿瘤血管中酪氨酸激酶受体活性，具有双重抗肿瘤作用。另外，槐耳颗粒主要由槐耳菌质组成，槐耳菌质富含多糖、蛋白质、生物碱等多种有机成分及十余种矿物质元素，槐耳颗粒由十余种有机成分组成，其中多糖蛋白具有抑制肿瘤活性作用，因此二者联合用药在控制晚期肝癌进一步恶化的同时，更有助于改善肝区疼痛、腹胀及乏力等症状。

T淋巴细胞通过调节机体免疫应答，发挥杀伤肿瘤靶细胞的作用。其中，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平变化与细胞免疫有着紧密联系，常被视为反映机体功能的直接指标。NK细胞是机体重要的免疫细胞，在抗肿瘤、抗病毒感染及免疫调节中发挥着不可替代的作用。本研究结果显示，治疗后观察组患者CD3、CD4、CD4/CD8、NK细胞水平均高于对照组，CD8水平低于对照组，表明槐耳颗粒联合索拉非尼较单药治疗更有助于提高晚期肝癌患者的免疫功能。晚期肝癌患者由于免疫功能紊乱，故T淋巴细胞水平低于健康人群。研究表明，槐耳颗粒可促进T淋巴细胞分裂、增殖及分化，调整T细胞比例，增加细胞免疫应答。另外，槐耳颗粒可诱导和产生α、γ干扰素，激活白细胞介素-2及NK细胞因子等，进而促进免疫调节。因此，槐耳颗粒联合索拉非尼相较于索拉非尼单药治疗，对晚期肝癌免疫功能的改善作用更显著。

本研究发现，治疗期间观察组不良反应总发生率（17.50%）低于对照组（40.00%），这与唐亦非等研究结果相似，表明槐耳颗粒联合索拉非尼相较于索拉非尼单药治疗，能有效减少晚期肝癌患者单药不良反应，具有较高用药安全性。进一步对比两组生活质量发现，治疗后观察组患者生理、心理、社会、功能及症状领域评分均高于对照组，表明槐耳颗粒联合索拉非尼相较于索拉非尼单药治疗，更有助于提升晚期肝癌患者生活质量。这与二者联合用药对机体免疫功能改善能力增强，以及具有更高的药物疗效、安全性等有关。

综上所述，槐耳颗粒联合索拉非尼可显著提高晚期肝癌临床疗效，改善患者免疫功能，降低不良反应发生率，提升患者生活质量。但本研究属于回顾性研究，临床观察指标有限，对于二者联合用药在晚期肝癌中的作用机制及临床疗效，还有待于前瞻性研究加以验证。