PD-1 抑制剂联合FOLFOX4 化疗方案治疗晚期胃癌的效果

郑桂丽 梁秀菊 董 敏 时延龙 魏 炎 仲 晨

中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院肿瘤科，山东济南 250031

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率极高[1]。近年来，人们生活方式、饮食品类等不断变化，胃癌的患者愈加频发，且有年轻化的趋势[2]。胃癌早期症状无特异性，不少患者因明显症状入院就诊时已到达疾病晚期。而针对晚期胃癌患者，治愈已成为不可实现的目标，临床主要的治疗目标在于最大程度延长患者生存期[3]。放化疗是治疗晚期胃癌的主要方式，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化疗是胃癌患者的首选化疗方案，但由于奥沙利铂、5-氟尿嘧啶等化疗药物对肿瘤细胞定向选择性偏低，在化疗时易对人体正常细胞造成损害，降低其化疗依从性，甚至放弃化疗，从而缩短生存期[4]。PD-1 抑制剂是免疫哨点单抗药物，其在黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗效果已得到证实[5]。而有关于其辅助治疗晚期胃癌的疗效尚需进一步证实。本研究通过探讨PD-1 抑制剂联合FOLFOX4 化疗方案治疗晚期胃癌的效果，旨在为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年2 月—2019 年5 月中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院（以下简称“我院”）收治的80 例晚期胃癌患者为研究对象。纳入标准：①知情并签署相关同意书；②经胃镜活检、B 超、CT 及病理学检查确诊；③胃癌诊断标准参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6]；④各项生命体征平稳，意识清楚；⑤卡氏功能状态评分（KPS）[7]＞60 分，预计生存期≥3 个月；⑥初诊。排除标准：①严重造血系统疾病；②严重感染、免疫性、内分泌疾病；③精神障碍无法正常沟通；④妊娠或哺乳期妇女。

依据随机数字表法将患者分为两组，研究组（40 例）男24 例，女16 例；年龄43～78 岁，平均（62.17±5.23）岁；KPS（72.49±4.82）分；肿瘤直径（4.06±0.38）cm；组织学类型：高分化8 例，中分化14 例，低分化18 例。对照组（40 例）男26 例，女14 例；年龄41～79 岁，平均（62.59±4.38）岁；KPS（72.81±3.64）分；肿瘤直径（3.87±0.41）cm；组织学类型：高分化12 例，中分化12 例，低分化16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组同时给予FOLFOX4 化疗：5-氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，规格：0.25 g/支，10 mL，生产批号：20160120）0.5 g，500 mL 5%葡萄糖溶液溶解，400 mg/m2，静脉滴注，d1；奥沙利铂（齐鲁制药，规格：0.1 g/支，生产批号：20151207）0.1 g 与甘露醇5.1 g，250 mL 5%葡萄糖溶液溶解，85 mg/m2，静脉滴注，d1；随后5-氟尿嘧啶持续静注46 h。研究组在对照组的基础上联合PD-1 抑制剂（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：20160214，规格：5 mg/瓶）治疗，2 mg/kg，静脉滴注，d1。21 d 为1 个疗程，连续治疗6 个疗程。化疗期间常规应用保胃、止吐药物。

1.3 观察指标

①治疗前后，早上抽取8 mL 空腹肘静脉血，3000 r/min 离心16 min，离心半径为15 cm，分离上清液保存待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清糖类抗原（CA）125、癌胚抗原（CEA）、CA199 水平，相关试剂盒购自上海桑戈生物科技有限公司，生产批号：20151124，20160117。采用流式细胞仪（美国BD 公司，Fascalibur 型）分析T 淋巴细胞亚群：CD3+、CD4+、CD8+比例，并计算CD4+/CD8+。②记录两组治疗6 个疗程后的临床疗效。③记录不良反应情况发生情况。

1.4 疗效判定标准

发现新病灶为疾病进展；肿瘤直径缩小＜40%或无变化为疾病稳定；40%≤肿瘤直径缩小≤70%，且持续时间≥28 d 为部分缓解；肿瘤直径缩小＞70%，且持续时间≥28 d 为完全缓解[8]。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组总有效率高于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组CEA、CA125、CA199 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组CEA、CA125、CA199 低于治疗前，且研究组低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组免疫功能指标比较

治疗前，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治疗前，CD8+高于治疗前；研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组出现肝功能异常、白细胞减少、骨髓抑制各1 例，神经毒性、恶心呕吐各2 例，不良反应发生率为17.50%（7/40）；研究组治疗期间出现神经毒性2 例，白细胞减少、骨髓抑制各1 例，不良反应发生率为12.50%（5/40）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.392，P=0.531）。

表2 两组血清肿瘤标志物比较（）

表2 两组血清肿瘤标志物比较（）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA：糖类抗原

表3 两组免疫功能指标比较（）

表3 两组免疫功能指标比较（）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05

3 讨论

胃癌因症状极其隐匿，多数为晚期胃癌患者，此时通过化疗可控制患者病灶转移，更好地改善患者预后。由于癌细胞扩散，晚期胃癌患者大部分已经发生转移，预后生存较差，而抗肿瘤药物可以清除残余肿瘤细胞，加快癌细胞凋亡，阻止细胞进一步增殖转移，因此化疗延长患者生存时间[9]。FOLFOX4 化疗方案作为胃癌的常见治疗方案，其中奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，明显抑制各类肿瘤细胞；5-氟尿嘧啶可诱导细胞进入S期，与奥沙利铂发挥协同抗癌作用，从而降低肿瘤负荷。尽管FOLFOX4 化疗方案可改善患者预后，但前期副作用极其明显，部分患者可因副作用大而停止化疗，降低患者治疗依从性[10-13]。此外，化疗药物还可杀灭患者正常组织细胞，引起机体免疫抑制，患者免疫力下降，不仅不利于身体素质的改善，同时弱化机体对肿瘤细胞的杀伤力，影响最终治疗效果[14-15]。因此，寻找合适的方法促进化疗顺利进行具有积极的临床意义。

在肿瘤免疫中，免疫系统可识别并清除肿瘤细胞从而阻止癌症疾病进展。但由于肿瘤细胞可通过免疫逃逸而避免免疫系统的识别和杀伤，从而发展为恶性增殖。肿瘤细胞恶性增殖时期，其可通过不断改变抗原表型而逃脱免疫监视，随后通过肿瘤微环境中多种免疫抑制、免疫抑制因子来抑制抗肿瘤免疫反应，形成免疫逃逸[16]。鉴于此理论学说，学者们开始尝试研制与应用免疫检查点抑制剂。PD-1 为T 细胞表面的主要抑制性分子，在免疫应答的负性调控中发挥重要作用。在细胞[17]及动物实验[18]中均证实肿瘤微环境可诱导肿瘤表面PD-1 的表达，且PD-1 的表达可诱导抗肿瘤T 细胞凋亡。PD-1 抑制剂作为临床常见的免疫检查点抑制剂，诱导并增强抗肿瘤免疫反应。

本研究结果显示，研究组临床总有效率更高，且研究组的免疫抑制程度较对照组更轻，提示PD-1 抑制剂联合FOLFOX4 化疗方案治疗晚期胃癌，疗效显著，可促进化疗的顺利进行。CA125、CA199 在多种消化道肿瘤的发生发展中呈高水平表达，CEA 在多种恶性肿瘤组织中均有表达，随着肿瘤疾病的进展，其在肿瘤组织中表达亦明显增加[19-22]。本研究中两组血清肿瘤指标水平均有所改善，且研究组的改善效果更佳，考虑与PD-1 抑制剂可更好地减轻机体免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应，有效阻止疾病进展有关[23-26]。另外，两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），提示PD-1 抑制剂联合FOLFOX4化疗方案治疗安全可靠[27]。

综上所述，PD-1 抑制剂与FOLFOX4 化疗方案联合治疗晚期胃癌疗效确切，可阻止肿瘤扩散，减轻免疫抑制，安全有效。