重组人脑利钠肽联合稳心颗粒治疗终末期心力衰竭的效果和对血流动力学及血管内皮功能的影响

刘 琦 孙丽丽 庞占琪 赵广仁 席雅琳

1.大连医科大学附属大连市中心医院药学部，辽宁大连 116033；2.大连医科大学附属大连市中心医院心血管内科，辽宁大连 116033

终末期心力衰竭，又称顽固性心力衰竭或晚期心力衰竭，是慢性心力衰竭的最后阶段，在实施内科治疗后往往心力衰竭症状仍然持续存在，心脏重构持续恶化，有反复发作的严重性失代偿，死亡率极高[1-2]。重组人脑利钠肽是一种血管扩张药，能够降低心脏的前后负荷，促进钠排泄，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，是目前临床上终末期心力衰竭姑息治疗的最常见药物[3-4]。近年来，随着中医药的发展，中药在治疗终末期心力衰竭方面的应用受到人们的广泛关注。稳心颗粒是一种由党参、黄精、三七、琥珀、甘松等多味中药经现代制药工艺制备而成的中成药制剂，具有健脾益气、活血化瘀、通脉定痛、宁心止悸、生津养阴的作用[5]。本研究探讨重组人脑利钠肽联合稳心颗粒治疗终末期心力衰竭的效果及其对血流动力学及血管内皮功能的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019 年1 月—12 月大连医科大学附属大连市中心医院（以下简称“我院”）收治的114 例终末期心力衰竭患者。纳入标准：①诊断标准符合《内科学》[6]中相关规定；②纽约心脏协会（NYHA）分级为Ⅳ级；③年龄＞18 岁；④患者知情同意且签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会批准实施。排除标准：①存在急性冠状动脉综合征；②存在全身感染；③对所研究药物过敏；④患有恶性肿瘤；⑤患有精神障碍；⑥心、肝、肾等重要脏器功能障碍。按照随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组57 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般临床资料比较

1.2 治疗方法

两组均给予常规治疗，包括镇静、吸氧、控制尿潴留、纠正水电解质紊乱、抑制神经内分泌等。对照组在常规治疗的基础上给予重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司，规格：0.5 mg/瓶，生产批号：20181106）治疗，以1.5 μg/kg 负荷剂量静脉冲击，以0.0075 μg/（kg·min）的流速来静脉滴注给药，连用3 d。观察组在对照组治疗的基础上联合给予稳心颗粒（购自山东步长制药股份有限公司，规格：5 g/袋，生产批号：20181018）治疗，口服，5 g/次，3 次/d。两组均连续治疗4 周。

1.3 检测指标

①应用购自德国西门子公司的ACUSON S2000型彩色超声诊断仪检测并比较两组治疗前后的心功能指标，包括左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）及左心室射血分数（LVEF）。②应用购自美国Analogic 公司的AN4700 型无创血流动力学检测仪检测并比较两组治疗前后的血流动力学指标，包括心输出量（CO）、心指数（CI）及舒张功能指数（O/C）。③于治疗前后抽取两组空腹肘静脉血5 mL，以3500 r/min 的速度离心10 min，离心半径为3 cm，分离获得血清，置于-20℃冰箱中备用待测。应用酶联免疫吸附试验法检测血清B 型利钠肽（BNP）、内皮素-1（ET-1）水平，检测试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司，生产批号：20181022。④观察两组治疗过程中不良反应的发生情况，包括恶心、头晕、低血压等。

1.4 临床疗效

临床疗效评价标准为，①显效：NYHA 分级提高≥2 级；②有效：1 级≤NYHA 分级提高＜2 级；③无效：NYHA 分级提高＜1 级[7]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，采用t 检验，计数资料采用例数或百分率表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后心功能指标比较

两组治疗前LVESV、LVEDV、LVEF 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组治疗后LVESV、LVEDV均明显小于治疗前，LVEF 均明显大于治疗前，且观察组治疗后LVESV、LVEDV 均明显小于对照组，LVEF明显大于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表3。

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组治疗前后血流动力学指标比较

两组治疗前CO、CI、O/C 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组治疗后CO、CI 均明显大于治疗前，O/C 均明显小于治疗前，且观察组治疗后CO、CI 均明显大于对照组，O/C 明显小于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后心功能指标比较（）

表3 两组治疗前后心功能指标比较（）

注：与本组治疗前比较，#P ＜0.05；LVESV：左心室收缩末期容积；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVEF：左心室射血分数

表4 两组治疗前后血流动力学指标比较（）

表4 两组治疗前后血流动力学指标比较（）

注：与本组治疗前比较，#P ＜0.05；CO：心输出量；CI：心指数；O/C：舒张功能指数

2.4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较

两组治疗前BNP、ET-1 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组治疗后血清BNP、ET-1 水平均明显低于治疗前，同时观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前血管内皮功能指标比较（）

表5 两组治疗前血管内皮功能指标比较（）

注：与本组治疗前比较，#P ＜0.05；BNP：B 型利钠肽；ET-1：内皮素-1

2.5 两组不良反应发生情况比较

对照组出现恶心及头晕各1 例，而观察组恶心、头晕及低血压各1 例，两组不良反应发生率（3.5%比5.3%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.00，P=1.00）。

3 讨论

目前，临床治疗终末期心力衰竭的关键在于提高心肌收缩力、减轻心脏负荷、提高心输出量、改善心肌重塑、抑制交感神经系统[8-9]。重组人脑利钠肽的氨基酸序列与内源性脑利钠肽相同，因此能够扩张机体动脉和静脉，降低心脏的前后负荷，增加心输出量，还能够抗心室重塑、抑制缩血管物质的释放、促进尿钠排泄、抑制交感神经系统，是抗心力衰竭的最常见药物[10-11]。中医认为，终末期心力衰竭属“心水”“心悸”等范畴，病机为气阴两虚、心脉瘀阻，故治疗应以益气养阴、活血化瘀为宜[12-13]。稳心颗粒中含有党参、黄精、三七、琥珀、甘松等多味中药成分，其中党参具有补中益气、健脾生津之功效，黄精具有补气养阴、健脾益肾之功效，三七具有活血化瘀、止血定痛之功效，琥珀具有镇惊安神、活血散瘀、利水消肿之功效，甘松具有行气止痛、开郁醒脾之功效，诸药合用，共同发挥活血化瘀、健脾益肾、补气养阴、行气止痛之功效[14]。本研究结果显示，观察组临床总有效率明显高于对照组。观察组治疗后LVESV、LVEDV 均明显小于对照组，LVEF 明显大于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。观察组治疗后CO、CI 均明显大于对照组，O/C和血清BNP、ET-1 水平均明显小于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。两组治疗过程中的不良反应发生率均较低，但两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

现代药理学研究表明，稳心颗粒有正性调节缺血心肌能量代谢、提高心排量、抑制血小板聚集、提高冠脉血流量、保护心肌细胞、降低心脏前后负荷、提高心室舒张和收缩功能等多种作用，通过多元化作用途径来发挥治疗终末期心力衰竭的作用[15-17]。重组人脑利钠肽联合稳心颗粒治疗终末期心力衰竭有协同增效的作用，且从不同的方面来发挥作用，疗效优于单纯应用重组人脑利钠肽[18-21]。有研究表明，终末期心力衰竭患者体内的血流动力学发生明显改变，CO 和CI 是心脏泵功能的重要参数，其数值变小表示心脏泵功能下降；O/C 是反映心脏舒张功能的重要指标，其数值变大表示心脏舒张功能受到损伤[22-24]。心力衰竭的发生发展过程中，血管内皮功能障碍也发挥重要作用，BNP 和ET-1 会增加心脏的后负荷，进一步扩张心室，导致心力衰竭病情恶化[25-27]。推测稳心颗粒可能通过改善血管内皮功能障碍、稳定血流动力学状态来发挥治疗心力衰竭的作用。

另外本研究所纳入病例数较少，也并未从分子机制方面对重组人脑利钠肽联合稳心颗粒治疗终末期心力衰竭的作用机制做深入的研究，后续将进一步扩大病例数，深入研究其治疗机制。

综上所述，重组人脑利钠肽联合稳心颗粒治疗终末期心力衰竭的效果显著，能够明显改善心功能和血管内皮功能，稳定血流动力学状态，且安全性较好。