自主神经功能障碍对阵发性房颤射频导管消融术后复发影响的直立倾斜试验预测分析

杨丽红 王庆义 李 涵 杨蕊珂 张恒源 丁 婧 陈嘉楠 张路明 刘小静 徐金义

河南省人民医院 郑州大学人民医院，河南 郑州450003

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，与缺血性脑卒中、体循环动脉栓塞、心力衰竭、心肌梗死、认知功能下降、痴呆和肾功能不良的发生风险增加 有 关［1-2］。 阵 发 性 房 颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）的发病率随年龄的增长而逐步增加，可能与世界范围内预期寿命的延长有关。此外，高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征、冠心病、心力衰竭及睡眠呼吸暂停等所有易导致房颤发生的危险因素和疾病的发病率增加，均可能致房颤的发病率上升［3-4］。射频导管消融术（radiofrequency catheter ablation，RFCA）对药物难治性阵发性房颤患者是一种有效且有潜在疗效的治疗方法，目前RFCA的成功率为70%～80%，但房颤的复发率较高［4］。因此，了解影响房颤消融后复发的预测因素有助于临床医生选择更好的手术干预手段，对提高手术成功率和指导临床工作具有重要意义。近年来，越来越多的证据表明自主神经系统功能障碍参与了房颤的发病机制［5-7］，然而自主神经功能障碍与阵发性房颤患者行射频导管消融术后复发的相关性研究尚不充分。直立倾斜试验（head-up tilt testing，HUTT）是自主神经功能障碍的重要诊断工具。本研究目的是通过HUTT 评价自主神经功能障碍对PAF 患者射频消融术后临床结果的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续纳入2016-01—2019-12 在河南省人民医院心内科首次成功完成环肺静脉射频消融术治疗的阵发性房颤患者208 例，其中男106 例，女102 例，年龄（53.28±8.64）岁。术前所有患者已停用胺碘酮、β受体阻滞剂等抗心律失常药物至少5个半衰期，且均已行HUTT。排除标准：（1）经食道超声发现左心房/左心耳血栓形成；（2）之前有导管消融或心脏手术史；（3）感染；（4）肾功能损伤；（5）瓣膜性心脏病；（6）血液透析；（7）甲状腺功能异常且未加控制；（8）急性心肌梗死；（9）急性心力衰竭且不能平卧；（10）慢性阻塞性肺疾病。阵发性房颤定义为心房颤动可以自行转复，且持续时间≤7 d，通常在48 h内。本研究经河南省人民医院伦理委员会批准，所有入选患者同意行射频消融术治疗并签署手术知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集及实验室检查：通过查阅病历收集入组患者的年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、相关病史及房颤发作的诱因、频率、持续时间及用药情况等资料，计算体重指数（BMI），BMI=体质量/身高2。所有患者在夜间进食后于入院24 h 内采集清晨空腹静脉血，送至检验科检测血肌酐（Cr，Jaffe 法，罗氏诊断法，中国上海）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）（酶促法，罗氏诊断法，中国上海）和高敏C 反应蛋白（hs-CRP，免疫比浊法，雅培诊断法，中国上海）等相关指标。

1.2.2 心脏超声心动图检查：所有拟接受RFCA的研究对象术前均需行常规经胸超声心动图和经食道超声心动图检查。由我院超声科同一位经验丰富的医师操作以确保数值和结果准确可靠。常规经胸超声心动图测量左心房收缩末期前后径（LAD）和左心室射血分数（LVEF）。经食道超声心动图检查确认左心房尤其左心耳内有无血栓形成或浓密自发性显影。

1.2.3 直立倾斜试验：HUTT 于患者禁食4 h 且窦性心律期间进行，通常在08：00～12：00。嘱患者平卧于倾斜试验床上，安静状态下平卧20 min，将床倾斜70°，心电血压监测20 min或患者出现阳性反应。若基础HUTT 为阴性，则将患者置于仰卧位20 min 后给予0.5 mg 硝酸甘油舌下含服，倾斜床头70°，心电血压监测20 min。如果出现阳性反应，则停止试验。试验前所有心血管活性药物已停用。所有患者同意行直立倾斜试验并签署知情同意书。HUTT 阳性标准是试验时患者出现晕厥或晕厥先兆，并伴低血压和（或）心动过缓。进行HUTT 时持续监测十二导联心电图和无创动脉血压，准备除颤仪及药物等必要抢救措施。

1.2.4 射频消融术：所有抗心律失常药物均在术前5个半衰期停止使用，且均已口服华法林常规抗凝。肺静脉窦部隔离采用心脏三维成像系统（CARTO，Biosense Webster or EnSite NavX）引导下冷盐水灌注法。在48 ℃、30～50 W、局麻药（利多卡因）和中度镇静（咪达唑仑和二乙酰吗啡）下，沿每个肺静脉窦连续灌注射频消融以环绕同侧肺静脉。手术终点为环肺静脉消融线连续完整，且所有肺静脉窦的电隔离通过10 极环状电极标测导管（Biosense Webster）确定。

1.2.5 术后处理和随访：术后患者继续应用消融术前制定的抗心律失常药物治疗方案，同时至少口服华法林抗凝4 周，调整国际标准化比值（INR）为2.0～3.0。若2～3 个月后无再发房性心动过速，则可以停止药物治疗。所有患者在出院前及消融术后1、3、6、9、12个月进行十二导联心电图和24 h动态心电图记录，术后由一名医生每个月对所有患者通过电话或门诊随访，了解有无房颤复发。如果随访期间患者出现心悸等不适，立即行12导联心电图和24 h动态心电图检查明确房颤是否复发。房颤复发定义为3个月消隐期后由12 导联心电图或24 h 动态心电图记录到持续时间至少30 s的房颤或房性心动过速。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用LSD-t 检验；非正态分布的用中位数（四分位数间距）表示，2 组间比较用非参数检验。采用Kaplan-Meier 法构建HUTT 阳性组和HUTT 阴性组的未复发性房颤的生存曲线，并采用Log-Rank 检验进行2 组间比较。采用多变量Cox 回归分析评估HUTT 对导管消融术后房颤复发的独立预测作用，并对其他变量进行调整。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 射频消融术后房颤未复发组与复发组患者临床资料比较 208 例首次成功接受射频导管消融的PAF 患者中，67 例患者HUTT 阳性，在随访（21.24±5.84）个月后，73例患者房颤复发。2组患者间年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、冠心病、糖尿病、CHA2DS2 评分、LVEF、血肌酐、血尿酸、TC、TG、HDL、LDL、hs-CRP、抗心律失常药种类、随访时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。复发组PAF 患者房颤持续时间、左房内径、睡眠呼吸暂停及HUTT 阳性均高于未复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 多因素Cox 比例风险回归分析临床资料及HUTT与射频消融术后房颤复发的关系 经多因素Cox 比例风险回归分析显示，HUTT 阳性（HR：0.433，95% CI：0.240～0.783，P=0.006）、睡眠呼吸暂停（HR：1.966，95% CI：1.025～3.770，P=0.042）、左 房 内 径（HR：1.068，95% CI：1.018～1.121，P=0.007）和房颤持续时间（HR：1.327，95% CI：1.188～1.483，P＜0.001）是肺静脉隔离术后房颤复发的独立预测因子。见表2。

2.3 HUTT阳性组和HUTT阴性组患者无房颤复发事件生存率的Kaplan-Meier曲线 Kaplan-Meier曲线分析显示，HUTT阳性组患者房颤射频消融术后复发率较高（Log-Rank P＜0.001）。见图1。

3 讨论

心房颤动是老年人最常见的心律失常，是卒中的主要危险因素［8］。近年来，环肺静脉射频消融术成为房颤的主要治疗手段，但目前房颤消融术后复发率较高，处于瓶颈状态，探索房颤消融术后复发的危险预测因素对改善临床治疗效果有一定意义。

本研究显示房颤复发组HUTT 阳性率高于房颤未复发组，且HUTT阳性是房颤射频消融术后复发的一个强有力的独立预测因子。因此，对于接受射频导管消融术的PAF 患者而言，自主神经功能障碍预示不良临床结局。

HARVEY 早在1682 年就已经描述了神经系统和心脏之间的密切关系［9］。近半个世纪以来，也有大量学者证明心脏自主神经系统不仅可以调节心率和血流动力学变化，还参与心律失常特别是心房颤动的发生、发展［10-13］，而且在房颤触发和维持中发挥重要作用［14-17］。刺激副交感神经系统导致乙酰胆碱释放增加，而激活交感神经系统导致Ca2+瞬态增加。当副交感和交感神经系统同时激活时，可以缩短动作电位时程，并增加Ca2+瞬态振幅和持续时间，从而为触发活动提供有利条件，进而发生房颤［17-18］。但与迷走神经相关的房颤更容易维持，既往研究证实高频电流刺激犬颈迷走神经干不仅会显著缩短房颤有效不应期，还会导致房颤发生率增加，房颤持续时间延长［19］。STAVRAKIS 等［20］首次在人体中证明通过低水平经皮电刺激迷走神经耳支可缩短房颤持续时间并抑制房颤诱发。肾交感神经去神经已成为一种新的治疗顽固性高血压的方法，同样的方法也用于控制心房颤动，这是由于心律失常通过肾-心轴触发的机制，接受环肺静脉射频消融术和肾交感神经去神经联合治疗的患者房颤复发率低于仅接受环肺静脉射频消融术治疗的患者［14，21-22］。

表1 房颤未复发组和房颤复发组患者一般临床资料比较 ［n（%）］Table1 Comparison of general clinical data between the patients with and without recurrence of atrial fibrillation ［n（%）］

表2 多因素Cox比例风险回归分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

本研究发现，除HUTT阳性外，睡眠呼吸暂停、左房内径增加及房颤持续时间也是房颤射频消融术后复发的独立预测因素，与既往研究结果一致［23-24］。HUTT 是医学实践和基础研究中最常用的自主控制适应试验之一，是临床上评估自主神经功能的一种重要无创诊断工具［24-25］。HUTT 阳性证实其是房颤射频消融后复发的有力预测因子，有助于临床医生初步筛查房颤射频消融后复发的高危患者，为房颤患者选择更合适的治疗策略，从而提高射频导管消融术的总体成功率。本研究的局限性：首先，样本量较小，随访时间相对较短，且为回顾性研究，可能存在一定的偏差，还需设计更为合理的大样本量研究进行更长时间的随访验证；其次，部分隐匿性房颤复发可能会被忽略；再者，本研究的观察指标单一。

图1 HUTT阳性组和HUTT阴性组患者无房颤复发事件生存率的Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curves of freedom from recurrent atrial fibrillation in HUTT positive group and HUTT negative group

HUTT 阳性的PAF 患者射频消融术后房颤复发的风险增加，HUTT是PAF患者射频消融术后房颤复发的重要独立预测因子，提示自主神经功能障碍可能会增加PAF患者环肺静脉射频消融术后的临床复发风险。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突