十一味参芪制剂辅助化学药物治疗恶性肿瘤临床疗效系统评价

黄博威，曾钰惠，卢丽莎*，甘慧娟*

1福建中医药大学附属人民医院，福建 福州350004；

2福建中医药大学中医学院，福建 福州350122

目前，我国恶性肿瘤的发病率和病死率居高不下，严重危害着人类的生命健康。化学药物疗法作为恶性肿瘤治疗的重要手段之一，在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常的人体组织细胞造成损伤，导致各种不良反应的发生，降低患者的生存质量，进而影响患者的疗效和依从性。中医学从整体观念出发，辨证论治，注重扶正祛邪，可有效减轻化疗毒副作用和缓解临床症状。十一味参芪制剂是临床治疗肿瘤常用的中成药，具有扶正祛邪、补气养血、健脾益肾、填精生髓的功效，近年来被广泛用于消化系统癌症、乳腺癌、肺癌、白血病等恶性肿瘤的辅助治疗，可明显改善肿瘤患者的临床症状，增强患者免疫功能，降低不良反应，提高患者的生存质量，但目前尚未有针对其有效性的系统评价研究，其临床有效性循证医学证据不强。因此，本研究通过Meta分析方法系统评价十一味参芪制剂辅助化学药物治疗恶性肿瘤的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）等中文数据库以及PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase等国外数据库中有关十一味参芪制剂应用于恶性肿瘤患者的随机对照实验（randomized controlled trials，RCTs），检索时限均为各数据库建库至2020年8月，同时追溯相关文献的参考文献。检索采用主题词与自由词结合的方式进行，中文检索词包括：“十一味参芪”“参芪十一味”“肿瘤”“癌”“白血病”等；英文检索词包括：“Eleven Shenqi”“Shiyiwei Shenqi”“Shenqishiyiwei”“Tumor”“Cancer”“Leukemia”等。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：RCTs，语种不限定。②研究对象：符合诊断标准的恶性肿瘤患者，年龄、国籍、种族不限。③干预措施：对照组给予常规化疗；试验组在对照组基础上加用十一味参芪制剂，十一味参芪制剂的剂型、规格、服用方法、疗程不限。④结局指标：临床疗效（有效率、稳定率）、卡氏评分、骨髓抑制（白细胞、血红蛋白）、胃肠道反应（恶心、呕吐）、肝肾功能等。

1.2.2 排除标准 ①重复发表或者具有明显错误的文献；②文献所提供的信息不足、数据不完整，无法纳入分析或无法获取全文的文献；③非临床随机对照研究，如临床经验、动物试验、综述等；④无相关结局指标的文献。

1.3 文献筛选和数据提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料，完成后交叉核对。若在文献纳入过程中存在争议，则咨询第3位具有高级职称的研究者，并由其决定是否纳入。所有研究者均经过循证医学培训。2名研究者按照纳入与排除标准，首先阅读文题和摘要，进行初步筛选后阅读全文确定符合要求的文献。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份等；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 质量评价

质量评价由2名研究者根据Cochrane系统评价手册5.1.0［1］独立对纳入文献进行偏倚风险评估，评价项目包括：①随机序列生成；②分配方案隐藏；③对受试者、试验人员实施盲法；④对结果评估员实施盲法；⑤结果数据完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。根据各研究的偏倚程度，每个项目分为“高风险”“不清楚”“低风险”3个等级。若出现意见冲突，可请第3位研究者讨论解决。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）作为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%置信区间（confidence interval，CI）。通过χ2检验和I2检验判断是否存在异质性，当P≥0.1且I2≤50%时，采用固定效应模型；当P＜0.1或I2＞50%时，各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析［2-3］。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索共获得相关文献262篇，经逐层筛选，最终纳入9项RCTs，包括633例患者。检索数据库与筛选流程，见图1。

2.2 纳入文献基本特征

纳入的9篇文献［4-12］全部是中文文献，合计共纳入633例患者，其中对照组315例，试验组318例。纳入文献一般资料，见表1。

2.3 质量评价与偏倚风险评价

根据Cochrane偏倚风险评价标准，9篇文献中除结果数据的完整性、选择性报告结果的风险较低，其余方面均存在不同程度的偏倚风险，特别是在分配方案隐藏和盲法的实施方面，这可能与研究过程中没有设置安慰剂对照组有关，有4篇未明确提出具体的随机方法，各研究中结局价指标不一致。以上因素可能会对此次评价结果产生一定的结果偏倚。见图2。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 共7篇RCTs［4-8，11-12］报告了2组治疗恶性肿瘤患者的临床疗效，包括有效率［完全缓解（complete remission，CR）＋部分缓解（partial remission，PR）］和稳定率［CR＋PR＋稳定（stable disease，SD）］。其中各组间有效率（P＝1.00，I2＝0%）及稳定率（P＝0.98，I2＝0%）无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组临床有效率无明显区别，差异无统计学意义［OR＝1.28，95% CI（0.87，1.88），P＝0.21］，但其临床稳定率更高，差异具有统计学意义［OR＝1.73，95% CI（1.10，2.73），P＝0.02］。见图3、图4。

2.4.2 生活质量 共6篇RCTs［4，5-8，11-12］报告2组治疗恶性肿瘤患者的生活质量评分（Karnofsky performance scale，KPS）。各组间生活质量改善情况（P＝0.94，I2＝0%）无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组可提高恶性肿瘤患者的生活质量，差异具有统计学意义［OR＝2.77，95% CI（1.80，4.28），P＜0.000 01］。见图5。

图2 偏倚风险总评估Figure 2 Summary of literatures bias risk

2.4.3 不良反应 共7篇RCTs［4，6，8，9-12］报告恶性肿瘤患者化疗后出现不良反应，包括白细胞计数下降、血红蛋白含量下降、恶心呕吐、肝肾功能损害等。

2.4.3.1 白细胞计数下降 共6篇RCTs［4，6，8，10-12］报告恶性肿瘤患者化疗后出现白细胞计数降低（P＝0.96，I2＝0%），各组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组可降低恶性肿瘤患者白细胞减少的发生率，差异具有统计学意义［OR＝0.41，95% CI（0.27，0.61），P＜0.000 01］，见图6。

2.4.3.2 血红蛋白含量下降 共4篇RCTs［4，6，8，12］报告恶性肿瘤患者化疗后出现血红蛋白含量减少（P＝0.92，I2＝0%），各组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组可降低恶性肿瘤患者血红蛋白含量减少的发生率，差异具有统计学意义［OR＝0.38，95% CI（0.23，0.63），P＝0.000 2］，见图7。

图3 2组临床有效率比较Figure 3 Comparison of clinical effectiveness between two groups

2.4.3.3 胃肠反应 共2篇RCTs［4，6］报告恶性肿瘤患者化疗后出现恶心呕吐症状（P＝0.83，I2＝0%），各组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组可减少恶性肿瘤患者出现恶心呕吐症状的发生率，差异具有统计学意义［OR＝0.27，95%CI（0.12，0.60），P＝0.000 2］，见图8。

2.4.3.4 肝功 能损害 共3篇RCTs［4，9，11］报告 恶 性肿瘤患者化疗后出现肝功能损害（P＝0.19，I2＝41%），各组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组恶性肿瘤患者出现肝功能损害的发生率无明显区别，差异无统计学意义［OR＝0.34，95% CI（0.12，1.00），P＝0.05］，见图9。

2.4.3.5 肾功能损害 共4篇RCTs［4，6，9，11］报告恶性肿瘤患者化疗后出现肾功能损害（P＝0.29，I2＝19%），各组间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，试验组可降低恶性肿瘤患者化疗后出现肾功能损害的发生率，差异具有统计学意义［OR＝0.27，95% CI（0.12，0.59），P＝0.001］，见图10。

图4 2组临床稳定率比较Figure 4 Comparison of clinical stability rate between two groups

图5 2组KPS评分情况比较Figure 5 Comparison of KPS score between two groups

图6 2组白细胞计数比较Figure 6 Comparison of white blood cell between two groups

图7 2组血红蛋白含量比较Figure 7 Comparison of hemoglobin between two groups

图8 2组胃肠反应比较Figure 8 Comparison of gastrointestinal reactions between two groups

图9 2组肝功能比较Figure 9 Comparison of liver function between two groups

图10 2组肾功能比较Figure 10 Comparison of renal function between two groups

3 讨 论

恶性肿瘤作为一类严重危害人类生命健康的疾病，一直以来都是医学界攻克的重点。随着医学技术的不断发展，治疗恶性肿瘤手段也在与日俱增，而中医中药在其中一直扮演着重要角色。有大量的研究表明，中医药在提高患者生存质量，延长患者生命，减轻因放疗、化疗所带来的各种毒副作用和提高患者机体免疫等方面具有显著疗效。在中医学里，恶性肿瘤虽然通常表现为局部病变，但其病机之根本在于正气虚衰、邪实亢盛，故其治疗方法应以扶正祛邪为主。中医强调“有胃气则生，无胃气则死”，因此，顾护胃气乃是扶正祛邪的关键和前提。“脾胃乃后天之本，气血化生之源”，脾胃受纳五谷精微，化生气血，濡养全身。恶性肿瘤往往耗伤人体气血，气血不足又反过来作用于五脏六腑，使得脾胃无以滋养，周而复始，恶性循环。因此，想要扶正固本，首先应当补气、养血。

3.1 十一味参芪制剂可有效提高肿瘤患者临床疗效稳定率和生活质量

本研究Meta分析结果显示，2组临床有效率（实体瘤改善率）无明显区别，差异无统计学意义。这可能与以下因素有关：①可能与纳入样本量较少，容易产生偏倚有关。②十一味参芪制剂中人参、黄芪、当归等都是以益气补血、扶正健脾为主要功效，注重人体正气的顾护，因此其在杀灭肿瘤细胞、改善实体瘤大小方面效果并不显著。这与以清热解毒、化痰祛瘀、软坚消癥为主要功效的西黄丸、平消胶囊、片仔癀等攻伐峻猛的祛邪类中成药有明显区别。但是，本研究结果显示，试验组维持肿瘤稳定性和改善生活质量明显优于对照组，这提示十一味参芪制剂可通过益气补血、扶助正气，维持人体正邪平衡来抑制癌细胞生长，进而延缓肿瘤的进展。十一味参芪制剂有片剂、胶囊与颗粒剂，但只是剂型与规格型号不同，其药物组成完全相同，主要药物包括人参、黄芪、天麻、当归、熟地黄、泽泻、决明子、菟丝子、鹿角、枸杞子、细辛，具有补气养血、健脾益肾的功效。方中人参大补元气、益气生津；黄芪补气升阳、益气固表；当归为补血首药，益气生血；地黄滋阴补血；枸杞子、菟丝子补肾填精；鹿角温肾壮阳；泽泻清泻肾浊；天麻平肝熄风；决明子清肝润肠；细辛止痛。全方共奏补气养血、健脾益肾、填精生髓之功效。钱钧强等［13］研究发现，十一味参芪制剂中的多种有效成分除了能够增强机体的特异性免疫和非特异性免疫以外，还具有遏制细胞多药耐药性发展的作用。此外，也有动物实验研究表明，十一味参芪制剂能有效提高恶性肿瘤放化疗后的机体免疫功能，降低毒副作用，改善生活质量，是放疗、化疗治疗中有效的辅助用药［14］。因此，十一味参芪制剂可以通过提高机体免疫功能，达到扶正抗癌的目的。

3.2 十一味参芪制剂可有效改善肿瘤患者化疗毒副作用

肿瘤化疗的毒副作用主要表现在骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损害等方面。本研究结果显示，与对照组比较，试验组白细胞、血红蛋白减少及恶心、呕吐等毒副作用的发生率明显降低，这提示十一味参芪制剂能够通过益气补血缓解骨髓抑制，通过健脾益胃以减少胃肠道反应的发生。这可能与制剂中人参、黄芪、当归等益气补血药物可促进脾胃运化、促进气血化生有关。此外，本研究结果显示，试验组肾功能损害发生率明显低于对照组。这可能与十一味参芪制剂中熟地黄、泽泻、决明子、菟丝子、鹿角、枸杞子等药都归于肾经有关，十一味参制剂通过科学配伍，达到补而不滞、疏而不损的效果，从而发挥保护肾脏功能。肾为先天之本，脾胃为后天之本，十一味参芪制剂在养护先天之本的同时还兼顾后天脾胃，能够调摄气血，平衡阴阳，提高人体免疫力，因此可以明显改善恶性肿瘤患者的临床疗效稳定率和生活质量。这与陈小勇等［15-16］研究表明十一味参芪制剂在治疗由于脾肾两虚、气血不足所引发的呼吸、消化系统疾病时，能够有效提升人体免疫力，减少抗生素的使用的结果相似。但是，试验组肝功能损害的发生率与对照组无明显区别，差异无统计学意义，这可能与纳入文献量偏少，结果可能产生偏倚有关。

4 小 结

十一味参芪制剂辅助化学药物治疗恶性肿瘤能有效改善临床疗效稳定率，降低化疗毒副作用，提高患者生活质量。但由于本研究纳入文献质量一般，样本量较小，还需更多的多中心、大样本、高质量的随机对照研究，为十一味参芪制剂辅助化学药物治疗恶性肿瘤提供更多循证依据。