某院医院制剂生产现状、优势、挑战及展望

成小红

中国医学科学院·北京协和医学院皮肤病医院药剂科，江苏 南京 210042

某院是一所集医疗、科研、防控、教育于一体的从事皮肤病、性病、麻风病唯一国家级专业机构，承担全国性病、麻风防治任务，并为“一带一路”国家的性病麻风防治提供人员培训和技术支持，发挥学术引领作用。该院于2020 年3 月建成互联网医院，目前日均网上门诊量达到800 余人次，成为全国最大互联网医院。该院日均门诊量4 600 余人次，患者70%为外地患者。互联网医院患者复诊回购的药品在品种和数量上，90%以上均为该院医院自制制剂，品种达90 余种，其疗效显著、价格低廉，深受患者好评；就诊患者遍布全国各地，皮肤病用药特点是外用为主，外用制剂用量占总外用药品的70%以上，医院制剂在皮肤病治疗中起着举足轻重的作用[1-2]，现已成为某院医院发展的重要方向之一。以下对该院制剂从2017 年10 月—2021 年9 月使用状况分类进行详细分析，为医院制剂能持续发展提供参考和方向。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从该院医院信息系统中提取医院用药消耗明细报表和制剂入库数据，包括制剂品名、规格、剂型、数量、单位、单价、金额和供货商等信息，导出至Excel 表中，存为原始数据；互联网医院从2020 年3 月6 日开诊以来到2021 年9 月30 号互联网医院所有药品消耗明细表，包括药品名称、规格、数量、单位、单价、金额、供应商等，导出至Excel 表中，存为原始数据。

1.2 方法

利用Excel 办公软件，对上述数据进行归类、汇总、统计、比较、绘制趋势图等，为该院制剂的发展提供参考。

2 结果

2.1 制剂品种数值和剂型分析

2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂中药品种数量、医院制剂化药品种数量、中药制剂品种数占医院制剂总品种百分比、中西药制剂剂型数量统计，见表1。

表1 2017 年10 月—2021 年9 月某院制剂情况

某院中药制剂配制品种一直保持在10 个品种左右。2017 年10 月—2018 年9 月和2018 年10 月—2019年9 月连续2 年保持在10 个品种，2020 年2 月该院有中药协定处方荨麻疹一号，转化成颗粒剂祛风颗粒获得批准，转换成医院制剂，中药制剂品种增加至11 个；某院化药制剂品种从2017 年10 月—2021 年9 月品种数量从85 个减少至82 个，化学制剂品种有呈逐年递减趋势。随着化药制剂的品种逐渐减少，中药制剂品种的稳定微升，中药制剂品种在制剂总品种中百分占比逐年升高，由2017 年10 月—2021 年9 月的10.50%逐步升高至13.20%。中西药制剂剂型基本保持不变，中药制剂剂型6 种，化药制剂剂型12 种。化学药物制剂品种和剂型均占据绝对优势。见图1、图2、图3、图4。

图1 2017 年10 月—2021 年9 月某院中药制剂品种数量趋势

图2 2017 年10 月—2021 年9 月某院化药制剂品种数量趋势

图3 2017 年10 月—2021 年9 月某院中药制剂品种数量占制剂总品种数量百分比趋势

图4 2017 年10 月—2021 年9 月某院中、西药制剂剂型数量趋势

2.2 制剂总产值和总金额情况趋势分析

2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂的总产值与总金额，见表2。

表2 2017 年10 月—2021 年9 月某院制剂产值和金额情况

2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂产值趋势图，见图5。

图5 2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂产值趋势

2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂金额趋势图，见图6。

图6 2017 年10 月—2021 年9 月某院医院制剂金额趋势

2017 年10 月—2019 年9月，制剂产值从5 866 246支/瓶增长至7 300 945 支/瓶，同比增幅24.5%；制剂金额从7 310.75 万元增长至8 877.55 万元，同比增幅21.4%。2019 年10 月—2020 年9 月制剂产值从7 300 945 支/瓶增长至7 589 129 支/瓶，同比增幅3.9%。制剂金额从8877.55 万元增长至9 214.65 万元，同比增幅3.8%。2020 年10 月—2021 年9月制剂产值从7 589 129 支/瓶增长至9 162 300 支/瓶，同比增幅为20.7%，制剂金额从9 214.65万元增长至12 709.79 万元，同比增幅37.9%。从图5 和图6可以看出，2017 年10 月—2021 年9 月，连续4 年制剂产值趋势是向上的，制剂金额也是稳步向上向好。

2.3 某院制剂中中药和化药制剂产值、金额情况趋势分析

2017 年10 月—2021 年9 月某院中药制剂产值、金额和制剂总产值、总金额占比、西药制剂产值、金额和制剂总产值、总金额占比情况，见表2。

2017 年10 月—2021 年9 月某院中药制剂产值占比趋势，见图7。

2017 年10 月—2021 年9 月某院西药制剂产值占比趋势，见图8。

中药制剂产值在制剂总量占比连续4 年平均在4.6%左右，金额占比平均在6.7%左右，而相对于中药品种占比来看，产量和金额都低于相应份额。化药制剂产值在制剂总产值中占比平均为95.6%，化药制剂总金额在制剂总金额中占比平均为93.3%，化药制剂在该院中处于绝对主导地位。从图7 中可以看出，2017 年10月—2021 年9 月，某院中药制剂产值整体呈逐年上升趋势，增长速度分别为：-6.5%、44.9%、17.1%。从图8 可以看出，2017 年10 月—2021 年9 月，某院化药制剂产值呈稳步连续增长趋势。

图7 2018 年1 月—2021 年12 月某院中药制剂产值趋势

图8 2018—2021 年某院化药制剂产值趋势

2.4 制剂单品使用状况

表3 中，中药制剂祛风颗粒（2019 年10 月—2020年9 月，排名第九）排入前十，其余品种均为化药制剂，而且均为外用制剂。从表4 可以看出，制剂金额排名前十的中药制剂有：复方土茯苓胶囊（2017 年10 月—2018年9 月，排名第十）、祛风颗粒（2019 年10 月—2020 年9 月，排名第十）、复方土茯苓胶囊（2020 年10 月—2021年9 月，排名第十），其余均为化药外用制剂。

表3 2017 年10 月—2021 年9 月制剂产值前十排列

表4 2017 年10 月—2021 年9 月制剂金额前十排列

2.5 2020 年3 月—2021 年9 月医院制剂在互联网医院用药情况

从互联网医院于2020 年3 月6 号试运行以来，制剂总用量和金额、中药和化药用量和金额都呈现明显上升态势。医院制剂用量从676 761 支/瓶上升到1 225 006支/瓶，制剂金额从7 044 932.7 元上升至13 290 273.8元。时间上看，2021 年3—9 月只有7 个月的时间就超越前面1 年的用量和金额，并翻倍，增长速度和态势惊人。见表5。自互联网医院开诊以来，医院制剂总用量数量占互联网医院用药的82%以上，金额占67%以上，化药制剂占比在制剂用量中占90%左右，中药制剂在制剂用量中平均仅占8.5%，化药制剂在制剂金额占比平均在86.5%左右，中药制剂在制剂金额占比平均在13.5%，化药制剂占比优势明显，有力证明了医院制剂比外购药品具有不可比拟的强大优势。见表6。

表5 医院制剂在互联网医院用药情况

表6 医院制剂在互联网医院用药占比情况（%）

3 讨论

①该院医院制剂主要特点：外用制剂为主，外用制剂中化药制剂占据绝对优势。中药制剂在医院制剂品种、用量和金额占比均较少。

②该院医院制剂已形成产销的良性循环，创造了良好的经济效益和社会效益，真正是患者需要和认可的药品。

③该院制剂已形成明显的专科特色，在外用药用药方面处于主导地位，诞生出了一系列的医院明星制剂，比如：硅油乳膏、维生素E 乳膏、尿囊素乳膏、熊果苷乳膏、复方咪康唑乳膏、米诺地尔洗剂等，有的甚至已成为老百姓日常生活保养的常备必需品，比如：防止皮肤干裂的硅油乳膏、尿囊素乳膏，用于美白祛斑的维生素E 乳膏、熊果苷乳膏和烟酰胺凝胶等。

④互联网医院的开展为患者提供方便、快捷、省时省力的同时，也为医院制剂打开了另一条通道，互联网医院均为该院复诊患者，互联网医院自制制剂的良好发展势头，更加进一步证明了该院医院制剂的强大优势，安全、有效、经济，真正是患者需要和认可的药品，完胜外购药品。

4 某院医院制剂的优势与挑战

4.1 优势

该院制剂与临床结合紧密，配制快速便捷，价格低廉、安全有效，是外购药品的有益补充，在临床诊疗中发挥重要作用[3]，该院制剂有效弥补上市药品种类不足。该院制剂品种多，效期短，特别是外用制剂，利润低，制剂部门通过其灵活性，控制制剂产量，采取少量多批次配制，保证质量并满足临床需求，优化计划，缩短制剂生产周期，兼顾生产与患者需要，所有制剂生产周期在60 d以内，合理配置资源，对提高该院医疗质量、提高患者的满意度以及医院药学人员技能、思维、科研能力发挥了重要作用，同时也为该院创造了好的经济效益及社会效益。目前已经成为该院皮肤病治疗药物中不可或缺的主要组成部分。

4.2 挑战

①原材料的短缺和涨价，带来的配制与质量风险挑战近年来随着国家对落后产能的淘汰、环保整治力度的加大和最近国家大战略的调整以及拉闸限电的多重影响，导致部分原料短缺，出现制剂断供现象，甚至有的品种停产，严重影响制剂生产和制剂质量，无法保障临床正常供应，影响患者正常治疗，增加制剂质量风险。比如有些制剂的辅料厂家突然停产，更换别的生产厂家后，该品种制剂做出的制剂质量不稳定，甚至无法配制。制剂部分原料生产厂家因生产成本的上升而导致大部分原材料价格飙升，部分原材料国内独家生产，经营垄断，比如盐酸丁卡因、哈西奈德、乳酸依沙吖啶、炉甘石、替硝唑、盐酸达克罗宁等。中药材价格也在不断涨价，导致医院制剂生产成本加大，医院制剂价格调整机制在医保管控下受到了很大影响，有部分制剂价格已经出现了成本倒挂现象，但秉持“一切以患者为中心”的原则，坚持亏本生产，方便患者治疗。部分制剂产量少，根本没有利润，如某院生产的黑布药膏、黑布化毒膏、口腔溃疡膜、硅油炉甘石乳膏、甲硝唑栓、制霉菌素栓、紫草油等制剂品种，制作工艺繁琐、耗时耗力，但仍然坚持及时提供临床使用，一切以患者为中心，这是公立医院有别于药企的非趋利原则和强烈的社会担当。医院制剂品种的销量与医师用药习惯关系密切，每个医生对制剂的应用心得和习惯不一样，随着老医生的退休和缺岗，使得某些制剂滞销，于此带来成本压力，导致过期品种销毁等，比如该院制剂乳酸依沙吖啶炉甘石洗剂和复方8-甲氧补骨脂酊滞销报损，增加了成本。上述情况不利于医院制剂的长远发展，任何商品要想可持续发展，必须在发挥其社会效益的前提下确保其经济效益，在社会效益和经济效益之间找到合理的平衡点。医院制剂用量小、价廉、疗效好，物价部门在核价时也以此作为其区别于市售药品的特征，制订合理价格，继续发扬其不可或缺的优点[4]。

②生产厂房和设备严重制约生产虽然国家对医院制剂生产没有明确规定要符合新版GMP 标准，但对医院制剂在生产质量上提出了更严要求，医院制剂的再注册准入和生产配制条件也大大提高，而制剂室在产品注册时的验证和医疗机构制剂许可证申请时仍需要按照新版GMP 的标准进行。为提高药品质量，适应新形势下药品质量管理需要，医疗机构制剂室的药品生产必须向新版GMP 标准看齐。事实上，随着近年药监的检查力度和要求来看，也在分步要求医院制剂生产向新版GMP逐步推进，因此，某院医院制剂要在优胜劣汰中往前发展并壮大自己，必须配套有足够的符合GMP 标准的生产厂房及配套设施设备。该院制剂楼目前是一栋独立的四层楼房，占地面积约400 m2。1996 年按照10 万级设计建造，生产配制车间在二楼；三楼是药检及药物研发室，四楼是原料库。2016 年进行激素与非激素车间的分层改造，一、二楼为生产配制车间，实现了激素与非激素制剂外用制剂的分区配制， 不同区域空调净化系统独立运行，制剂工序衔接和功能布局更加合理，洁净区域面积800 多平米。但随着制剂产值的不断攀升，2016 年制剂产值450 万余支/瓶，2021 年已达到950 余万支/瓶，产值增长了一倍多，制剂洁净区面积就相对显得狭小，制剂生产、配制、分装空间已严重不适应目前规模的生产，缺少制剂外包间、包装清洗区、危险防爆库、制剂暂存库、生活区等与之相匹配的辅助功能间，已严重制约制剂生产。由于场地小，制剂品种多而杂，迫不得已，多个制剂品种共用同一条生产线， 这也是医院制剂的共同缺点。同时设备急需升级换代和专业维护。乳膏配制设备真空乳化机单批配制量200 kg 太小，导致配制任务繁重，必须购置单批容量更大的真空乳化机，才能减轻配制人员繁重的体力消耗，各项生产指令才能执行到位。软膏和液体分装机等设备在目前产量下的分装速度太慢，满足不了分装需求，必须加大投入，淘汰或者升级现有设备，提高生产效率。制水设备受季节和温度的影响大，严重制约生产，升级换代迫在眉睫。部分主要生产和配制的设备缺乏系统和及时维护，影响制剂生产顺利开展。

③该院中药制剂相对薄弱中药制剂品种太少，特别是中药外用复方制剂的发展停滞不前。协定处方的成果转化有待加速，院所支持成果转换的政策和力度不够，医生专利转换意愿不强，主要原因是激励机制和资金不到位。缺乏专项资金支持，特别是中药复方制剂，制剂的转化成本高，动辄几十甚至上百万，而制剂成品价格又需控制在一定范围，在新制剂的处方遴选过程中，考虑到原材料成本以及含毒性中药则需做毒理研究，许多毒性药品、贵细药、动物药不建议使用，由此会影响制剂疗效和销量，所以对转换持谨慎态度[5]。同时，中药制剂饮片质量问题:中药制剂对中药饮片要求高，有的必须是地道药材，由于行业缺少质量等级标准和评价标准，种植养殖环节、采收、加工、炮制不规范等问题乱象丛生，都会影响饮片质量安全，从而影响医院制剂的疗效、安全和稳定。另外，医院中药制剂配制过程监控需求与实际工作情况不一致；中药制剂在投料前对中药饮片采用性状、色谱结合光谱等技术手段对其进行监控无误后投料，辅料、饮片提取物、中间体、半成品均需实施有效监控，保障质量过程可控，但医院具体实际检测针对的是成品，特别是对外委托加工制剂，如不合格，则整批需报损废弃，损失巨大，造成资源浪费[6]。

5 发展和展望

5.1 查找差距，分步实施，让医院制剂管理符合GMP 要求

①建立符合GMP 要求的规范厂房及其配套设施必须建立与其生产规模相适应的符合制剂生产质量管理规范和GMP 要求的现代化的制剂生产厂房，必须用长远和超前发展的战略眼光规划和设计，尽快加大对制剂生产的全方位投入。在资金投入方面，由于现在地价昂贵，医院属于公益性质，非营利性医疗机构，希望获得当地政府和国家的大力支持，一起推动该院皮肤科外用制剂的发展，或者建立区域性医疗机构制剂生产配制中心，走集约化发展道路，彻底解决医疗机构制剂因没有合格生产厂房不能生产的后顾之忧，也有利于药监对医院制剂的规范和集中化管理。或与有厂房和设备闲置的药企合作，让资源得以充分利用；或者部分委托给有GMP 资质的信誉良好的药企委托加工，节省资源和人力，签订合法合规的委托加工合同，中间各个环节派生产QA 人员严格监控，以确保制剂质量合格可控。这也是推动医院制剂发展的有效途径。

②提升医院制剂质量管理措施认真学习GPP 和GMP，培养质量管理文化，全员对质量管理价值观达成共识，对制剂生产、配制、检验及储存形成一整套的质量管理体系。宣传质量管理文化，让质量管理意识深入到每一名制剂人员的心里，从内心约束制剂人员的行为，使其自觉严格遵守新版GMP 的质量管理要求，从而提高制剂质量。加强专业知识和岗位技能培训、树立质量管理意识和责任担当意识。合理配置制剂管理人员数量，保持团队的相对稳定，制剂室参照GMP，制剂生产四个关键人员配置：制剂负责人、质量负责人、生产负责人、质量授权人。并明确各自的权利与责任。

③坚持制剂质量源于设计理念明确制剂质量管理理念的改变：质量是管理出来的（管理）—质量是生产出来的（生产环节）—质量源于设计(QbD)（产前设计及规划）。将质量控制基础提前到药品设计及筛选阶段。从源头上杜绝制剂生产过程中出现的工艺设计缺陷及质量不合格等问题[7]。按照2021 年2 月颁布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对目前制剂处方和配制工艺出现的问题进行变更研究。

④重视制剂质量风险管理质量风险管理应贯穿制剂的整个生命周期，采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核，以保证制剂质量[8]。有持续改进的规章制度并持续进行动态质量改正。

⑤充分重视留样观察及时掌握制剂质量动态，开展自查自纠、对于制剂有效期、原辅料及包材以及制剂工艺的优化提供有力证据和支持[9]。

5.2 坚定不移地大力发展医院中药制剂

该院门诊量大，就医患者病种齐全，皮肤病病种繁多，小病种和罕见病众多，医院药品也是专业内品种最齐全的，尽管如此，还是有皮肤病治疗药物缺乏的囧境；或者患者用药依从性差，使用不规范，出现在治疗病毒感染和一些激素使用过大或过长后导致病情无法控制的境地。比如一些难以根治易复发的皮肤病：特应性皮炎、神经性皮炎、湿疹、银屑病等，有经验的老中医运用中医辨证论治方法，通过中医治疗，效果显著、不良反应小、复发率低，可减少激素、抗生素在临床中的应用，前景广阔[10-11]。因此，在传统中药制剂实行备案制的大环境下，大力发展医院制剂，丰富和开发中药制剂新剂型，运用新技术促进中药特色疗法的开展[12]，特别是中药皮肤科复方外用和内服液体制剂、膏方等，是当前该院医院制剂重点发展的方向之一。以中医之道驾驭西医之术，运用中医辨证论治、 因时因地制宜的思维守正创新、中西结合，互补协调，引入新技术、新材料和现代化制药设备等为中医制剂所用，推动中药制剂的发展；希望有政府政策的支持，对民间秘方、验方组织评价，总结出更多更优的传统配方，在提取方法上保持配方原汁原味和疗效基础上创新，使患者易于服用,易于保存；医院应有相关切实可行的奖励机制，鼓励医生贡献手里的经验方、祖传秘方等；对某院长期使用多年的如治疗银屑病、湿疹、黄褐斑、痤疮等中药协定处方的病历、处方、使用疗效和不良反应等信息资料进行收集、汇总、分析、归档，对医院使用5 年以上的协定处方和传统中药制剂处方，开展安全性和有效性评价研究，获取科学和可靠的数据，对临床使用安全、疗效确切和不良反应少的中药制剂将其配制成合适剂型，研发成医院制剂，进行成果转化，为患者提供更好、更经济和更便捷的用药服务，实现医患双赢，推动医院中西药制剂的均衡发展。争取获得政策支持，加大投入，丰富医院制剂的品种，真正为患者提供优质价廉的好制剂，造福广大患者。中西结合的综合治疗是未来治疗皮肤病的必然趋势[13]。

5.3 关注和重塑皮肤微生态，可能成为皮肤病制剂未来发展的重要方向之一

随着现代化学工业的高速发展，环境因素、遗传因素、年龄、食品防腐剂、药品、过度洗护清洁、化学剥脱剂的使用等因素导致皮肤屏障、肠道环境发生变化，从而影响表皮、肠道和黏膜的微生态。人体皮肤微生态菌群间相互制约、协调，共同形成稳定、特异的生物屏障，保护人体健康[14]。通过宏观基因组学方法对皮肤表面微生物的研究发现，很多皮肤病都与微生态失衡有密切关系，菌群失调是导致很多皮肤病发病的因素之一，比如小儿过敏性紫癜、特应性皮炎、银屑病、疱疹样皮炎等的发病机制与肠道微生物某些菌群相关，黄褐斑、头皮屑、痤疮、女性阴道尖锐湿疣、HPV 等病毒性疾病、真菌感染等与皮肤微生物菌群直接相关[15]。控制有害菌、促进常驻菌繁殖、重建皮肤微生态，是目前药学工作者要解决的重要课题，通过使用益生菌进行治疗对于肠道微生态失衡有积极作用，能降低疾病的复发。但市面药品品种很少，资源有限。如何通过外用制剂，恢复皮肤健康微生态，而不是对某些细菌进行非特异性化学破坏，在未来的皮肤病治疗中拥有巨大潜力。外用益生菌和益生元制剂药物治疗基本上是市场空白，医院制剂在皮肤外用药物方面可以大有作为。

5.4 多部门联动，培养创新思维，创造研发氛围，建立创新激励机制，重视研发人才培养，进行医院资源整合

组织药学人员认真学习并深刻理解药事法规，提高专业素养。重视临床思维，运用CDIO 思想理论，独立思考，认真学习，深入理解制剂处方开发、工艺优化、质量控制的制剂研发体系。针对临床用药需求，改变剂型、发展临床验方和中药复方制剂等方面努力[16]。深入贯彻以患者为中心和制剂质量源于设计的理念，鼓励药学人员大胆尝试，组织有研发和实践经验的药师和专家进行现场培训或去研发能力强的药厂或药物研究机构进修学习，提升科研素质，运用新材料、新技术和新设备，结合医院自身制剂特点和临床需要开发新制型、新制剂，建立创新激励机制。壮大医院中药科室队伍，引进中医皮肤病医生和中药学高端人才，真正将中医药制剂的发展带来新引擎。充分利用该院资源优势，医院制剂、药物研究室、化妆品检测基地等多部门联动，分工合作，充分发挥各自优势，做好传统制剂的优化和新制剂的研发，真正让医院制剂成为新药开发的摇篮，一起把医院制剂做大做强。