ICP-MS法测定赖诺普利原料药中9种金属元素杂质

刘文丽 孔凯丽 梁中卫

江苏天士力帝益药业有限公司 江苏淮安 223003

赖诺普利（Lisinopril）是一种可以单用或与其他药物合用治疗各种程度的高血压病和肾性高血压的药物，也可单用或与利尿药和洋地黄合用治疗充血性心力衰竭[1-2]。

各国药典及相关指导原则对元素杂质检查提出了更高的要求，ICH Q3D[3]规定了24种需要控制的金属元素杂质，根据毒性与来源将其分为4类，即1、2A、2B、3。根据不同的给药途径（口服、注射、吸入），分别给出了24种金属元素杂质的不同限度。

在赖诺普利原料药的生产工艺中，使用了钯（Pd）和锂（LiOH），根据ICH Q3D，1类和2A类金属元素可能来源于生产设备和包装材料中，因此对赖诺普利原料药中的1类和2A类金属元素杂质，以及Pd、Li共9种金属元素杂质进行研究（表1）。

表1 9 种金属元素杂质的分类及限度

本文采用ICP-MS方法，对赖诺普利原料药中9种金属元素杂质进行研究。方法学研究结果表明，该方法简单快速，灵敏度高，准确性好，可用于赖诺普利原料药中9种金属元素杂质的同时测定。

1 仪器与试药

1.1 仪器

电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS，Thermo Fisher，i CAP RQ）；电子天平（Sartorius，BSS25S）。

1.2 试药

硝酸（半导体级，70%，阿拉丁）；试验用水均为超纯水；Cd、Pd、As、Hg、Co、V、Ni、Pd、Li、Be、Bi、Sc、Rh、Ge、In标准溶液（1000μg/ml，坛墨质检标准物质中心）；Rh标准溶液（1000μg/ml，国家有色金属及电子材料分析测试中心）。赖诺普利原料药（浙江华海药业股份有限公司，批号：01、02、03）

表2 各元素杂质回归方程、线性范围、检测限与定量限结果

2 方法与结果

2.1 仪器参数

等离子功率1500W，等离子体流量14L/min，检测模式为KED，手动进样器，溶液冲洗时间为35s，溶液提升时间为35s，停留时间为0.03s，扫描次数为50。

2.2 溶液配制

稀释剂：取40mL硝酸和1960mL纯化水，混匀。

内标溶液：精密量取Be标准溶液2000μl、Sc标准溶液2000μl、Ge标准溶液2000μl、Rh标准溶液200μl、In标准溶液500μl和Bi标准溶液100μl，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；精密量取500μl，置500mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀。

标准储备溶液：精密量取Li标准溶液2500μl、V标准溶液100μl、Co标准溶液50μl、Ni标准溶液250μl、Pd标准溶液100μl、As标准溶液250μl、Cd标准溶液50μl、Hg标准溶液100μl和Pb标准溶液50μl，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀；精密量取2500μl，置50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，混匀。

标准曲线溶液：精密量取标准储备溶液100μl、250μl、500μl、750μl、1000μl，分别置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液：取本品约100mg，精密称定，置50mL离心管内，加稀释剂20mL，充分摇匀后，用稀释剂转移至50mL量瓶中并稀释至刻度，混匀。

2.3 方法学验证

2.3.1 线性和范围

取标准曲线溶液和空白溶液（稀释剂），以各元素浓度为横坐标，待测元素与内标元素的响应比值为纵坐标，绘制标准曲线，结果见表2，结果表明本方法各元素线性良好。

2.3.2 检测限与定量限

取空白溶剂（稀释剂）连续测定10次，检测限LOD =3.3*SD/b，定量限LOQ =10*SD/b（SD是10针空白响应值的标准偏差，b是相应元素的标准曲线方程的斜率），结果见表2。

2.3.3 准确度

取本品约100mg，精密称定，置50mL离心管内，加稀释剂20mL，分别精密加入标准储备溶液250μl、500μl、750μl，充分摇匀后，用稀释剂转移至50mL量瓶中并稀释至刻度，混匀，分别作为50%、100%、150加标回收率溶液；各平行配制3份。按“2.1”项参数进行测定，计算各元素杂质的加标回收率平均值及RSD。结果见表3，结果表明本方法准确度良好。

2.3.4 重复性和中间精密度

按准确度项下方法配制6份100%加标回收率溶液，考察6份100%加标回收率溶液回收率的RSD，作为重复性结果。不同时间不同试验人员按准确度项下方法配制6份100%加标回收率溶液，计算12份100%加标回收率溶液回收率（包括重复性）的RSD，作为中间精密度结果。结果见表3，结果表明本方法重复性与中间精密度均良好。

表3 准确度、重复性及中间精密度结果

2.4 样品测定

取3批赖诺普利原料药，按“2.2”项下配制供试品溶液，计算元素杂质含量，结果见表4，3批次赖诺普利原料药中9种金属元素杂质含量均低于ICH规定限度。

表4 样品中元素杂质测定结果

3 结语

本文建立ICP-MS法，简单快速，灵敏度高，准确性好，可用于赖诺普利原料药中9种金属元素杂质的同时测定。