孕妇血清SFRP5、IL-6表达与早产的相关性研究

唐照青，何 华，郑文为，施桂丽，许幼仕

(福建泉州市妇幼保健院，福建 泉州 362000)

我国儿童死亡监测数据显示，早产已成为我国5岁以下儿童死亡的第1位死因，是威胁儿童健康的主要因素之一。早产已日益受到全球产科医生重视，成为全球围产保健的主要领域。引起早产的具体原因至今仍待继续研究，如能清楚了解引起早产的相关因素，早期对早产进行干预和处理，将降低早产发生率。研究表明，感染是早产的主要危险因素之一，特别是宫内感染。Wnt信号通路对维持胎盘滋养细胞增殖、分化和侵袭起着重要作用，并与胎儿的血管新生、发育有着密切的联系[1]。分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)是Wnt信号通路的负调控因子，它通过抑制Wnt5a非经典Wnt信号通路调控炎性反应。对孕晚期血清中SFRP5及白细胞介素-6(IL-6)的水平进行检测，可能发现早产的相关机制，从而对有早产高危因素的孕妇进行早期预防及干预。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年1月本院经阴道分娩的早产孕妇79例纳入观察组，另随机选取同期在本院正常经阴道分娩的足月孕妇51例纳入对照组。2组孕妇年龄、体重指数(BMI)等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组孕周大于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。观察组孕妇入组标准：(1)既往无早产史；(2)未合并高血压、糖尿病等内科疾病引起的医源性早产；(3)未合并前置胎盘及胎盘早剥；(4)无宫颈功能不全病史；(5)无其他明确可引致早产的因素。2组孕妇均为单胎、头位，孕期血糖、血压正常，无妊娠并发症及内外科并发症，无免疫性疾病，无免疫性药物治疗史。本研究经医院伦理学委员会审批通过。

表1 2组一般资料比较

1.2方法 对照组在门诊于晚孕产检时采血，观察组在入院后未进行任何处理前采血，采用全血免疫荧光直接标记法测定孕妇血清中IL-6的表达水平。使用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定2组SFRP5的表达水平。随访以上所有病例至分娩，记录其妊娠结局。

2 结 果

2.12组生化指标比较 2组白细胞计数、IL-6、SFRP5、胎儿体重比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组中性粒细胞比例、血红蛋白(Hb)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组生化指标比较

2.2影响因素分析结果 以SFRP5为因变量，以年龄、BMI、孕周、中性粒细胞比例、Hb、IL-6、出生体重为自变量进行多重线性回归分析。容忍度均远大于0.1，方差膨胀因子均小于10，不存在多重共线性。模型有统计学意义(F=41.380，P<0.001，调整R2=0.336)，纳入模型的变量能解释SFRP5指标33.6%的变异度。纳入模型的7个自变量中，IL-6是早产的独立影响因素。偏回归系数(B)值为正。见表3。

表3 多重线性回归分析结果

3 讨 论

宫内感染是早产的主要高危因素之一。宫内感染引起早产的机制可能与自身免疫系统激活有关。病原微生物被Toll样受体(TLR)识别，随后释放炎性趋化因子和细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-1β。微生物内毒素和炎性细胞因子刺激产生前列腺素、基质降解酶和其他炎性介质，引起子宫收缩和胎膜细胞外基质降解，从而导致早产胎膜早破[2]。病原微生物的感染与羊膜腔内促炎因子水平(尤其是IL-6)的增加直接相关[3]。炎性反应是一个极其复杂的途径,促炎因子和抗炎因子之间的平衡对于胚胎植入、胎盘形成和妊娠结局至关重要。促炎因子的释放合并白细胞增多,会导致细胞凋亡、早产胎膜早破、宫颈成熟和早产的发生[4]。IL-6是羊膜腔内炎性反应的重要标志物,也是早产的预测指标。从妊娠中期开始,羊水中IL-6表达水平的升高与早产的启动有关。通过检测IL-6表达水平的升高可以较容易地诊断羊膜腔内炎性反应[5]。在临床中，通过对羊水及孕妇血清中IL-6的检测可以早期发现早产[6]。本研究结果显示，观察组孕妇中血清IL-6的表达较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

基于目前对炎症细胞因子在早产的重要作用，使用有效的细胞因子信号抑制剂对预防早产可能有帮助。研究表明，SFRP5在炎性反应中通过抑制Wnt5a信号起保护性作用。SFRP5的生物作用主要通过Wnt信号通路发挥，典型的Wnt信号通路可以调控间充质细胞[7],而非典型Wnt信号通路具有调节炎性反应和胰岛素信号系统的作用[8]。研究表明，糖尿病与SFRP5的表达有关[9]。但是，临床上对SFRP5的研究存在某些差异。有研究显示，SFRP5在2型糖尿病等代谢性疾病人群中存在明显低表达[10]，但也有研究结果提示SFRP5的高表达可导致血糖升高，需要通过抑制SFRP5来对2型糖尿病进组靶向治疗[11]。研究还发现，SFRP5的表达与气道炎症呈负相关，与肺功能和病情呈正相关，对哮喘患者病情严重程度及预后判断、治疗具有重要意义[12]。朱珍等[13]发现,SFRP5与慢性阻塞性肺疾病(COPD)病情严重程度密切相关，SFRP5可能参与COPD发病机制。金鑫等[14]发现，SFRP5可在抑制心肌细胞肥大中发挥作用。此外，SFRP5与动脉粥样硬化、认知障碍、银屑病等有关。因此，Wnt5a可以被认为是一种致炎因子，而SFRP5在脂肪组织中的抗炎作用很可能是通过抑制Wnt5a信号完成。但SFRP5如何调控正常妊娠状态下的炎性反应，其异常表达是否与早产发病相关，其具体分子机制等罕见相关研究报道。本研究通过测定观察组和对照组孕妇血清中SFRP5及IL-6的表达水平，发现两者呈正相关。在早产孕妇体内，随着炎性反应的增加，SFRP5可能通过抑制Wnt5a信号起到对母体的保护作用，从而减少感染的发生。

由于炎症级联内细胞因子之间复杂的相互作用，多个生物标志物的组合监测会比单个生物标志物的预测更有价值[15]。有待对早产的相关生物标志物开展进一步研究，以找到更多有价值的多个预测因子。