脓毒症心肌损伤患者短期使用米力农的疗效研究*

赵 仿，刘元银，江宇杰

(1.重庆市铜梁区人民医院重症医学科，重庆 402560；2.重庆市铜梁区人民医院心血管内科，重庆 402560)

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致人体多器官功能衰竭，心肌损伤是脓毒症最重要的并发症之一[1]。心肌损伤出现在脓毒症早期，其表现为心肌收缩、舒张功能障碍，血流动力学表现为心排血量降低[2]。18%～65%的脓毒症患者会出现心肌抑制，致死率为40%～70%[3]。因此，有效防治心肌损伤对改善脓毒症患者预后具有重要意义。脓毒症心肌损伤呈可逆性改变，经积极治疗后，心功能多在短期即可恢复正常，目前对该类重症患者尚无特异性治疗方法[2]。米力农作为第二代吡啶酮类强心药物，可发挥良好的正性肌力作用，同时对减小心脏前后负荷具有重要意义。本研究旨在观察短期应用米力农治疗脓毒症心肌损伤患者的临床疗效及不良反应发生情况，以期为这类危重患者应用安全、有效的正性肌力药物提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年6月重庆铜梁区人民医院收治的脓毒症心肌损伤患者44例作为研究对象，其中男18例，女26例，年龄59～77岁，体重44～81 kg。采用随机数字表法分为观察组20例及对照组24例。2组患者年龄、体重、急性生理学及慢性健康状况(APACHE Ⅱ)评分等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)有明确的脓毒症病史；(2)收缩功能障碍，左室射血分数(LVEF)<55%;(3)舒张功能障碍，包括心室扩大和心室舒张障碍[4-5]。排除标准：(1)患有恶性肿瘤；(2)患有免疫系统疾病；(3)患有严重心血管、肾脏系统疾病。本研究为观察性研究，符合人体试验伦理学标准，并得到医院伦理委员会批准，受试对象家属均知情同意。

表1 2组患者入院时一般资料比较

1.2方法 本研究中采用前瞻性、观察性队列研究设计方法。对照组采用抗感染、液体复苏、血管活性药物等常规治疗；观察组在对照组基础上使用静脉微量泵，以0.25～0.75 μg/(kg·min)速度注射米力农(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051，药品批号：172003082)。于2组患者入院时及治疗3 d后，采用超声心动图测定检测LVEF、SV，采用超声心输出量监测仪(USCOM)测定CI；采用床旁心肌损伤标志物仪器测定血浆cTnⅠ、NT-ProBNP；采用血气分析仪测量动脉血乳酸(Lac)水平。观察2组患者治疗后不良反应(如头痛、心律失常、低血压等)发生情况，统计ICU入住时间及28 d致死率。

2 结 果

2.12组患者治疗3 d后心功能及心肌损伤标志物比较 与对照组比较，观察组LVEF、SV、CI更高，NT-ProBNP下降更明显，ICU入住时间更短，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组cTnⅠ、Lac比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗3 d后心功能及心肌损伤标志物比较

2.22组患者治疗3 d后不良反应发生情况比较 2组患者治疗3 d后头痛、低血压、心律失常发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗3 d后不良反应发生情况比较[n(%)]

2.32组患者ICU入住时间及致死率比较 与对照组比较，观察组ICU入住时间更短，差异有统计学意义(P<0.05)。2组28 d致死率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者ICU入住时间及致死率比较

3 讨 论

脓毒症会对心肌抑制进而导致心脏功能不全，这是目前脓毒症的主要致死原因之一[5]。脓毒症心肌损伤没有统一定义，其被简化为右心室和左心室的可逆性功能障碍[2]。脓毒症心肌损伤呈可逆性改变，经积极治疗后，心功能多在短期即可恢复正常，目前尚无治疗脓毒症心肌损伤的特异性药物[2]。因此，脓毒性休克治疗指南成为脓毒症心肌损伤治疗的基石，其首要任务是控制原发病，改善脓毒症，早期给予液体复苏并给予正性肌力药物和血管活性药物(首选去甲肾上腺素)，另给予β受体阻滞剂以减少患者心肌耗氧量。某些针对脓毒症心肌损伤发病机制的药物大多数仍处于动物实验阶段，需要更多的临床研究去验证[2]。国内外亦有将体外膜肺氧合(ECMO)装置或主动脉球囊反搏(IABP)装置应用于脓毒症心肌损伤治疗的报道[6-7]，但上述治疗方式技术及医疗资源配置要求较高，且费用高昂，基层医院难以推广使用，因此，应用药物治疗仍是基层医院针对目前此类危重患者的主要手段。

正性肌力药物可提高心输出量，从而改善脓毒症引起的心功能抑制，对脓毒症心肌损伤有一定的治疗作用。目前，研究较多的正性肌力药物包括多巴酚丁胺及左西孟坦等[1-2,5]。多巴酚丁胺是一线的正性肌力药物，在经过容量复苏和血管活性药物后仍不能改善患者持续低灌注时，推荐使用多巴酚丁胺。脓毒症心肌损伤中，多巴酚丁胺的最佳治疗剂量仍需在随机对照试验中明确。目前选择20 μg/(kg·min)的多巴酚丁胺可能合理，但同时也会增加心律失常、低血压等不良反应发生率，且目前没有明确的证据表明使用多巴酚丁胺可以改善患者生存率。左西孟旦是钙离子增敏剂，其通过直接与肌钙蛋白相结合，在不进一步影响心肌舒张的情况增加心肌收缩力，已被建议纳入脓毒症心肌损伤的治疗方案中。有研究表明，与多巴酚丁胺比较，左西孟坦治疗后患者心功能改善更为明显。但与多巴酚丁胺一样，使用左西孟旦并不能降低脓毒症休克患者致死率，也不能改善器官功能衰竭[8-9]。同时，左西孟旦价格较高，基层应用较少。米力农作为第二代吡啶酮类强心药物，可发挥良好的正性肌力作用[10]。由于长时间使用米力农可能会导致患者出现某些心律失常等不良反应，国内外学者都建议米力农不应长时间连续使用，应短期应用米力农，可较好地改善患者的血流动力学情况[11-12]。本研究于短期使用米力农治疗脓毒症心肌损伤，除了解治疗效果之外，亦观察统计了不良反应发生情况，从而了解短期使用米力农的安全性。

目前，针对脓毒症心肌损伤的诊断标准尚不统一，对于脓毒症心肌损伤的诊断主要依靠超声心动图。其中，床旁超声心动图能方便提供脓毒症患者心功能障碍的最先证据，心室应变的评估能够提高医生对脓毒症心肌损伤诊断的准确度[2,5,13-14]。另外，生物标志物的使用也能为脓毒症心肌损伤的诊断提供一定帮助[1-2]。心肌细胞损伤的生物标志物通常在脓毒症中升高，可作为脓毒症心肌损伤的诊断途径[2,5]，例如，B型钠尿肽、cTnⅠ等传统心肌损伤标志物对脓毒症患者心脏功能障碍及预后均具有一定的预测价值[5,15]。本研究选择LVEF、SV、CI、cTnⅠ、NT-ProBNP作为短期疗效指标，并选择ICU入住时间及28 d致死率作为终点指标。与对照组比较，使用米力农的观察组LVEF、SV、CI更高，ICU入住时间更短，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组不良反应发生率及28 d致死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示短期使用米力农对脓毒症心肌损伤患者相对安全，这与卢险峰等[16]研究结论一致。本研究选用cTnⅠ、NT-ProBNP作为心肌损伤观察标志物，发现观察组NT-ProBNP下降更明显，但未见到2组cTnⅠ的变化差异。MASSON等[17]研究中也发现，NT-proBNP作为脓毒症心肌损伤患者90 d致死率的预测因子，优于高敏感度肌钙蛋白T(hs-cTNT)，但文中也提示，NT-proBNP和hs-cTNT在脓毒症心肌损伤诊断方面均只有较低的特异度。这可能是因为脓毒症中，NT-proBNP和cTnⅠ升高反映患者患有一般的危重疾病，不能成为脓毒症心肌损伤的特异性指标，急性心功能不全与缺血无关[2]。PALMIERI等[18]与SATO等[19]研究结果显示，患者LVEF与30 d致死率无关，这可能是因为脓毒症心肌损伤的可逆性特点及超声心动图测量存在某些局限性，例如LVEF评估心脏功能还会受前后负荷复杂系统变化的影响。除传统常规的某些超声指标，应变和应变率、斑点追踪技术和速度向量成像等技术都在心肌功能障碍的诊断中提供有效依据，在治疗后的心功能恢复状态评估中也有重要作用[2,5,13,20]，甚至未来可能从上述技术中获得与死亡预测更相关的指标，但因基层设备及技术受限，本研究中未能应用上述技术。为改善脓毒症心肌损伤患者的预后，也有研究采用负性肌力药进行治疗。在脓毒性休克的心动过速患者中，艾司洛尔可能通过减慢心率，减少心脏耗氧，降低患者致死率[21]。亦有研究将米力农联合β受体阻滞剂艾司洛尔治疗患者，通过改善心脏功能或代谢，从而提高脓毒症心肌损伤患者28 d生存率[22-23]，显示出较好的临床疗效。然而，目前仍缺乏大型随机队列研究证实β受体阻滞剂的有效性。

作为一种价廉、易获得的正性肌力药物，米力农可在一定程度上改善脓毒症心肌损伤患者的心功能，减少患者ICU入住时间，适合在基层医院推广应用。但本研究也存在一定的局限性，例如LVEF在高度可变的前负荷和后负荷条件下，对心功能的评估可能不准确。本研究结合了CI、SV等血流动力学参数共同评估心功能状态，用以减少单测LVEF可能带来的不准确性。考虑到经济原因，本研究患者在心功能改善、临床指标好转后未再频繁连续监测超声心动图及心肌损伤标志物。本研究未能获得2组患者7～10 d或出ICU时的心肌损伤相关指标，有可能对患者的心功能评价存在不完整性，但考虑到终点预后指标为ICU入住时间及28 d致死率，其不会对本研究结论产生较大影响。此外，本研究样本量较小，结果可能存在偏倚，后续还需进一步扩大样本量，增加预测指标、观察频率及时间来验证米力农治疗脓毒症心肌损伤的有效性。