基于TCGA数据库分析KIF20A在子宫内膜癌中的表达和意义

林千涵，马晓雪，庞迎新，韩 冰,马延慧，薛 景，刘培淑

(山东大学齐鲁医院妇产科，济南 250012)

子宫内膜癌是女性最常见的癌症之一,其发病率和死亡率在过去十年中有所上升。在美国，2020年预计有65620例子宫体肿瘤新发病例，预计死亡人数12590例[1]。其中子宫内膜癌是最常见的一类恶性肿瘤。尽管近年来子宫内膜癌的治疗取得了进展，但其发病率和死亡率的不断上升使子宫内膜癌得到广泛关注。目前临床中将国际妇产科联盟(FIGO)分期、组织学分级和病理类型视为主要的危险分层因素。值得注意的是，具有相似临床病理特征的患者往往可能呈现不同的疾病结局，可能是影响肿瘤的侵袭和转移的分子表型间存在差异[2]。目前，子宫内膜癌的分子分型取得重要的进展，但仍有许多分子表型的差异尚不明确。因此，寻找新的分子标记物对预测子宫内膜癌的预后和确定潜在的治疗靶点具有重要意义。

驱动蛋白家族成员20A(kinesin family member20A,KIF20A)由KIF20A基因编码，属于kinesin-6超家族，能与鸟苷三磷酸(GTP)结合的Rab6相互作用，在细胞周期有丝分裂过程中起着不可或缺的作用[3-4]。KIF20A在胎儿肝脏、成人骨髓和胸腺组织中广泛表达，而在胎盘和心脏组织中低表达[5]。研究表明，KOF20A的异常表达与许多肿瘤的不良预后相关，如卵巢癌、肝细胞癌、前列腺癌、胃癌、肺腺癌、宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌等[6-13]。然而，KIF20A在子宫内膜癌中的表达和意义未见相关报道，本研究使用癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库中子宫内膜癌组织和癌旁组织样本的基因表达谱数据和临床数据，分析KIF20A在子宫内膜癌组织中的表达及其是否与不良预后有关，探究KIF20A能否成为一个潜在的治疗靶点。

1 材料和方法

1.1 数据来源 从TCGA(https：//cancergenome.nih.gov/)中下载了543例子宫内膜癌组织和23例癌旁组织的基因测序数据及其临床数据，共纳入具有基因表达数据和完整生存数据的438例子宫内膜癌组织及23例癌旁组织样本。按KIF20A表达水平由低到高排序，排序的前40%为低表达组，>40%～100%为高表达组。

1.2 患者的临床病理特征 438例子宫内膜癌患者的诊断中位年龄为63岁(31～90岁)，337例(76.9%)为子宫内膜样腺癌，83例(19.0%)为浆液性子宫内膜腺癌，18例(4.1%)为混合型子宫内膜癌。FIGO分期：I期、II期、III期和IV期分别有276例(63.0%)、46例(10.5%)、98例(22.4%)和18例(4.1%)。组织学分级：G1级85例(19.4%)，G2级101例(23.1%)，G3级252例(57.5%)。肌层侵犯：178例(45.3%)患者深肌层侵犯(≥50%)，215例(54.7%)患者浅肌层侵犯(<50%);45例缺乏肌层浸润深度信息。淋巴结转移(盆腔或腹主动脉旁)：无转移者358例(85.2%)，转移者62例(14.8%);18例缺乏是否存在淋巴结转移信息。远处转移：无转移者422例(96.8%)，有转移者14例(3.2%);2例缺乏远处转移信息。手术方式：开腹手术250例(59.4%)，微创手术171例(40.6%);7例缺乏手术方式信息。

1.3 统计学方法 用GraphPad 8.0.2、IBM SPSS Statistics 21.0版统计学软件。计量资料两组间比较采用独立样本t检验及配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。总生存期(overall survival,OS)记录为自确诊到死亡或最后一次随访的日期。无病生存期(disease-free survival,DFS)记录为从确诊到复发、死亡或最后一次随访的日期。生存分析采用Kaplan-Meier法及log-rank检验;用Cox比例风险回归模型分析影响患者预后的危险因素，并检验KIF20A是否是影响子宫内膜样腺癌患者的独立预后因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 KIF20A在子宫内膜癌中的表达 子宫内膜癌组织中KIF20A表达显著高于癌旁组织(P<0.001)(图1A)。同一例患者的子宫内膜癌组织和癌旁组织中KIF20A表达比较，KIF20A在子宫内膜癌组织中仍显著高表达(P<0.001)(图1B)。

图1 KIF20A在子宫内膜癌中的表达A:KIF20A在子宫内膜癌和癌旁组织的表达;B:KIF20A在同一患者的子宫内膜癌和癌旁组织的表达

2.2 KIF20A表达水平与临床病理特征的关系 KIF20A高表达与病理类型、组织学分级及FIGO分期显著相关(P均<0.05)。见表1。KIF20A mRNA表达水平在浆液性子宫内膜腺癌中显著升高(P<0.001)(图2A)，KIF20A表达随着组织学分级、FIGO分期增高而升高(P均<0.05)(图2A～C)。

表1 KIF20A表达水平和子宫内膜癌临床病理特征的关系

图2 KIF20A表达水平与临床病理特征的关系A:KIF20A表达水平与病理类型的关系;B:KIF20A表达水平与组织学分级的关系;C:KIF20A表达水平与FIGO分期的关系

2.3 KIF20A表达水平与子宫内膜癌患者预后的相关性 438例子宫内膜癌患者中，KIF20A高表达组患者的无病生存率显著低于低表达组(P=0.002)(图3B)。子宫内膜样腺癌中，KIF20A高表达组的无病生存率仍低于低表达组(P=0.004)(图3C)。子宫内膜样腺癌中KIF20A的高表达可能是预后不良的因素。KIF20A高表达与FIGO分期I期或II期子宫内膜癌患者的无病生存率相关(P<0.05)(图3D)。提示KIF20A在早期内膜癌中可能有更好的指导预后作用，有成为临床上指导早期子宫内膜癌患者后续治疗的分子标记物的潜能。

图3 KIF20A表达水平与子宫内膜癌患者预后的关系A:KIF20A表达与子宫内膜癌患者总生存率的关系;B:KIF20A表达与子宫内膜癌患者无病生存率的关系;C:KIF20A表达与子宫内膜样腺癌患者无病生存率的关系;D:KIF20A表达与FIGO I期或II期子宫内膜癌患者无病生存率的关系

2.4 影响子宫内膜样腺癌患者无病生存率的单因素及多因素分析 单因素Cox回归分析显示，KIF20A表达水平与子宫内膜样腺癌患者的无病生存率有关(HR=2.578，CI=1.341～4.955，P=0.005)。与子宫内膜样腺癌患者的无病生存率相关的临床病理特征包括组织学分级、FIGO分期、深肌层侵犯、淋巴结转移、远处转移(P均<0.05)(表2)。多因素COX回归分析结果显示，KIF20A表达(HR=2.863，CI=1.358～6.034，P=0.006)和淋巴结阳性(HR=4.204，CI=2.082～8.489，P<0.001)是影响子宫内膜样腺癌患者无病生存率的独立预后因素(表3)。

表2 影响子宫内膜样腺癌患者无病生存率的单因素分析

表3 影响子宫内膜样腺癌患者无病生存率的多因素分析

3 讨 论

KIF20A是驱动蛋白家族(KIF家族)的一员，最初被发现能与GTP结合的Rab6相互作用，并参与高尔基体的膜运输。因此KIF20A又称为RAB6KIFLl。研究发现，内源KIF20A除了在高尔基体的膜运输中发挥作用外，还在卵裂沟形成和细胞质分裂过程中发挥作用[4]。

近年研究发现，KIF20A在多种肿瘤中均有异常表达并与预后相关。Kawai等[6]发现，卵巢透明细胞癌中KIF20A高表达组的无病生存率和总生存率均低于低表达组;多变量分析结果显示，KIF20A高表达水平是无病生存率的独立预后指标。Lu等[7]研究发现，原发性肝癌组织中KIF20A表达明显升高，KIF20A高表达水平与较差的生存结局相关。多因素Cox回归分析显示，KIF20A表达水平是影响总生存率和无病生存率的独立预后指标。在前列腺癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、胶质瘤、鼻咽癌中[8-13]也有相似的表现。这些研究增加了KIF20A作为多种癌症预后分子标志物的可能性。

Xiong等[14]发现，KIF20A的敲除极大地损害了结直肠癌细胞的增殖能力，KIF20A通过激活JAK2/STAT3信号通路来调节结直肠癌的恶性特性并诱导化疗耐药性。Xie等[15]研究发现，KIF20A基因敲除改变肺癌细胞表型并调节JNK通路，降低KLF20A表达进而显著降低了人非小细胞肺癌细胞的侵袭、迁移和增殖，并诱导细胞凋亡。此外，Khongkow等[16]发现，紫杉醇靶向FOXM1-KIF20A轴驱动异常有丝分裂纺锤体形成和有丝分裂障碍，FOXM1和KIF20A表达下调可能与紫杉醇的耐药性有关。上述研究指出KIF20A可能成为多种癌症的治疗靶点。

KIF20A在子宫内膜癌中的表达及其在肿瘤发生发展过程中的作用尚不清楚。本研究结果显示，子宫内膜癌组织中KIF20A mRNA表达水平较癌旁正常组织明显升高，提示KIF20A基因可能具备作为子宫内膜癌病理诊断标志物的潜在价值。本研究生存分析提示，KIF20A与子宫内膜癌患者的不良预后有关，KIF20A在早期患者中可能有更好的预测生存结局，有成为临床上早期子宫内膜癌患者风险分层并指导后续治疗的分子标志物的潜能;KIF20A表达和淋巴结转移是影响子宫内膜样腺癌患者无病生存率的独立预后因素。表明KIF20A可能成为子宫内膜样腺癌风险分层的新型分子标志物。但本研究仅在mRNA水平进行分析，仍需多中心、大样本的研究分析及基础实验，进一步证实KIF20A在子宫内膜癌发生发展中的作用及其具体机制。