ASCO关于上皮性卵巢癌胚系和体系肿瘤检测的指南解读

欧阳振波，尹 倩，钟碧婷，张 敏

(1.广东省第二人民医院妇科，广州 510317;2.南方医科大学南方医院妇产科，广州 510515)

卵巢癌发病率居妇科恶性肿瘤第三位，死亡率高居妇科恶性肿瘤首位[1]。卵巢癌最强的危险因素是乳腺癌或卵巢癌家族史，约25%的卵巢癌是遗传性的[2-3]。对于存在卵巢癌家族史者，40%源于BRCA1和BRCA2的突变，约1/4(占所有卵巢/输卵管/腹膜癌的6%)是由于BRCA1和BRCA2以外的基因突变引起的[1,4]。关于卵巢癌潜在分子改变的认识不仅可为患者提供更多个性化的诊断、预测、治疗和预后策略，而且也对其家族成员的管理具有重要的临床意义[5-6]。许多指南/共识建议卵巢癌患者都应行基因检测，但实践中仅有约30%接受了基因检测[5,7]。主要原因有资源的缺乏、肿瘤医师对基因检测意义的理解不足，以及基因检测结果对临床实践指导策略的滞后[8-9]。

为给上皮性卵巢癌患者提供基因和肿瘤检测方面的循证医学证据，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)于2020年发布了《上皮性卵巢癌胚系和体系肿瘤检测》指南[9-10]。该指南通过对自2007年1月1日至2019年3月7日相关文献的系统检索和分析，最终纳入包括6项荟萃分析和11项RCT在内的19篇文献。指南建议同时参考和结合了包括NCCN指南在内的12项现有指南/共识[5,10]。指南分别对与临床密切相关的3个大问题(Who、What、When)给予了推荐：(1)Who：应在哪些卵巢癌患者中进行胚系和体系突变的基因检测?(2)What：哪些基因改变被证明对卵巢癌的直接治疗具有临床实用性?(3)When：最合适的检测顺序和时间是什么?为更好地指导基因检测在上皮性卵巢癌诊治中的应用，现就该指南解读如下。

1 Who：哪些卵巢癌患者应进行基因检测?

1.1 指南建议 指南从五个方面对需要进行胚系和体系基因检测的个体给予了建议：(1)诊断为上皮性卵巢癌的患者，无论其临床特征或家族癌症史如何，都应进行BRCA1、BRCA2和其他卵巢癌易感基因的胚系基因检测。对于未携带致病或可能致病性BRCA1/2胚系突变者，应进行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突变的体系肿瘤检测(类型：循证，利大于弊;证据质量：中等;推荐强度：强)。(2)对于诊断为透明细胞、子宫内膜样或黏液性卵巢癌者，应进行体系错配修复缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的肿瘤检测(类型：循证;利大于弊;证据质量：中级;推荐强度：中等)。(3)其他组织学类型的上皮性卵巢癌也可进行dMMR检测(类型：循证，利大于弊;证据质量：中级;推荐强度：中等)。(4)遗传评估应与熟悉遗传性癌症综合征的诊断和管理的遗传学顾问等医疗保健者一起进行，以确定最合适的检测策略，并讨论结果对其一级或二级亲属的影响(类型：非正式共识;证据质量：低;推荐强度：中等)。(5)应为存在已知胚系致病性癌症易感基因突变的卵巢癌患者的一级和二级亲属提供个性化的遗传风险评估、咨询和基因检测(类型：循证，利大于弊;证据质量：高;推荐强度：强)。

1.2 文献回顾及分析 该部分建议的证据主要基于包括来自美国妇科肿瘤学会、NCCN、美国医学遗传学和基因组学院等12项相关指南/共识[5,9-10]。由于存在较高的基因突变患病率，这些指南都建议对上皮性卵巢癌患者常规行胚系BRCA1和BRCA2突变检测和(或)体系BRCA1/2突变检测，以指导患者及其亲属制定医疗和生殖决策。

1.3 临床解释 卵巢癌患者中有13%～15%存在BRCA1和BRCA2的胚系突变，7%存在体系突变。突变的高发生率以及针对BRCA突变疗法的出现，促使卵巢癌患者均需进行基因检测，以确定治疗策略、评估其他癌症风险以及对家族成员进行级联检测[1-2,10]。对于任何期别的卵巢癌患者，如确定存在胚系突变，应进一步评估其家庭成员的癌症风险。胚系DNA测序是最敏感的方法。如果胚系DNA的BRCA突变阴性，则应对肿瘤组织的DNA进行测序，因有5%的女性存在体系BRCA突变。

专家小组建议，在BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和PALB2等多基因包中进行BRCA1和BRCA2的胚系测序。由于BRCA1和BRCA2是FA/BRCA(Fanconi anemia/BRCA)途径的一部分，因此其他的Fanconi基因BRIP1(FANCJ)，RAD51C(FANCO)和RAD51D也均与卵巢癌的遗传风险相关。导致Lynch综合征的错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的突变可预测卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的风险[11]。

高级浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer，HGSOC)的BRCA突变频率最高，但其他组织学类型的突变率也并不低，故基因检测不应局限于HGSOC。子宫内膜样、透明细胞、低级别浆液性或癌肉瘤亚型的卵巢癌具有携带胚系BRCA突变的风险接近于HGSOC(28%)。黏液性卵巢癌存在BRCA胚系突变的可能性最低，但多达20%的患者可能具有dMMR的胚系或体系突变。约有10%～12%的上皮性卵巢癌中存在dMMR，尽管更多见于非浆液性癌中，但在所有组织学亚型中都有报道。其中以子宫内膜样癌(19.2%)、黏液性癌(16.9%)和透明细胞癌(11.5%)中比率最高。因此建议对透明细胞、子宫内膜样、黏液性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌常规进行dMMR检测。

BRCA突变以常染色体显性模式遗传，一旦确定携带有致病性的胚系突变，其一级亲属有50%的机会携带相同的突变，二级亲属则有25%的风险。鉴于携带BRCA突变的个体对癌症的高外显率，因此应对每例患者的一级和二级亲属进行遗传风险评估、咨询和基因检测[1,10-11]。

2 What：哪些基因改变对卵巢癌的直接治疗具有临床实用性?

2.1 指南建议 指南从四个方面对卵巢癌具有直接治疗指导价值的基因改变给予了建议：(1)对于存在BRCA1和BRCA2胚系或体系致病或可能致病性突变的上皮性卵巢癌患者，在初始治疗或复发时，应根据美国FDA批准的适应证进行治疗。存在BRCA1/2的致病或可能致病性突变者符合FDA批准的治疗适应证(如PARP抑制剂)，并具有更高的反应率(类型：循证，利大于弊;证据质量：高;推荐强度：强)。(2)存在dMMR的复发性上皮性卵巢癌患者，应根据美国FDA批准的适应证进行治疗。dMMR符合FDA批准的治疗适应证(类型：循证，利大于弊;证据质量：中级;推荐强度：中等)。(3)尚无法建议使用当前的同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)检测方法进行常规的肿瘤检测。当前HRD的检测已被用于对卵巢癌的治疗进行分层(无推荐;证据质量：低;推荐强度：不适用)。(4)临床决策不应基于临床意义不明确的突变(variant of uncertain significance，VUS)。医疗提供者以及接受检测的患者和家族成员应注意，对VUS进行重新分类是一个持续的过程，最终有可能确定突变是有害或良性。但在此之前，患者的临床特征和家族史应为临床决策提供依据(类型：循证，利大于弊;证据质量：高;推荐强度：强)。

2.2 文献回顾和分析 该部分建议的证据源自于11项RCT研究，包括AELIA、SOLO1、PALOA-1、PRIMA、Study19、SOLO2、ARIEL3、NOVA、Study42、Study10及ARIEL2。这些研究主要探讨了PARP抑制剂作为晚期卵巢癌一线维持治疗或复发后治疗/维持治疗的价值。这11项关于PARP抑制剂治疗的RCT表明，与未携带者相比，携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)有所改善，且与肿瘤分期、级别或组织学亚型无关。

SOLO1评估了对于存在BRCA1和(或)BRCA2突变的晚期上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，在以铂类为基础的化疗获得完全或部分缓解后，奥拉帕利作为一线维持治疗的疗效。基于SOLO1的阳性结果，美国FDA批准奥拉帕利可用于晚期卵巢癌的一线治疗。在PAOLA-1中，奥拉帕利加贝伐单抗为晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，其不受手术结局或BRCA突变状态的限制，PFS显著改善。但分层研究显示，具有BRCA突变和HRD阳性的患者具有最大的PFS获益。PRIMA研究了具有复发高风险的晚期卵巢癌患者进行铂类化疗后，尼拉帕利作为维持治疗的有效性和安全性。研究证实，无论HRD状况如何，尼拉帕利一线治疗的临床益处可扩展至所有晚期卵巢癌患者。在VELIA试验中，维拉帕尼联合化疗作为初始治疗，随后再用维拉帕尼进行维持治疗，结果显示所有患者的PFS得到改善，尤其是存在BRCA突变者。

有两项试验评估了奥拉帕利在复发性卵巢癌维持治疗中的价值。Study19评估了奥拉帕利胶囊对接受了二线及以上含铂化疗，并对近期含铂化疗有客观反映的晚期铂敏感HGSOC患者维持治疗的疗效。SOLO2评估了奥拉帕利片对具有BRCA突变的复发性HGSOC(包括原发性腹膜癌和/或输卵管癌)或高级别子宫内膜样癌患者维持治疗的疗效。基于这些试验，美国FDA批准奥拉帕利可用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。美国FDA基于NOVA试验，批准将尼拉帕利作为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌的维持治疗。ARIEL3证实了卢卡帕尼对铂敏感的复发性高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜患者的临床益处。根据两项单臂研究(ARIEL2和Study10)的结果，美国FDA已加速批准卢卡帕尼用于先前已接受过二线及以上化疗的胚系和(或)体系BRCA突变的晚期卵巢癌患者的治疗。基于Study42，美国FDA批准了奥拉帕利可用于携带胚系BRCA突变晚期卵巢癌的单药治疗。

2.3 临床解释 有3种PARP抑制剂(尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕尼)已获得美国FDA批准，用于对铂类化疗具有完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌的维持治疗。无论BRCA突变和HRD状态如何，所有的3种PARP抑制剂均获得了批准。来自4项RCT的数据表明，具有胚系或体系BRCA突变者获益最大，其次是HRD阳性者，在BRCA野生型和HRD阴性者中获益最小。

奥拉帕利于2018年12月19日获得美国FDA批准，可用于存在致病或可疑致病性胚系或体系BRCA突变的晚期卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，在一线铂类化疗获得部分或完全缓解后的一线维持治疗。该批准是基于SOLO1的结果，奥拉帕尼维持治疗与安慰剂相比，可将癌症进展或死亡的风险降低70%。3项RCT(VELIA、PRIMA和PAOLA-1)评估了PARP抑制剂在一线治疗中的价值，具有BRCA突变者在PARP抑制剂的治疗中获益最大。其中，VELIA和PAOLA-1根据BRCA突变状态对患者进行分层。结果显示，与BRCA突变者相比，在BRCA野生型肿瘤患者中增加PARP抑制剂治疗的益处并不明显。

除BRCA突变的肿瘤外，目前的HRD分析还无法充分区分患者对PARP抑制剂的反应，因此不能常规推荐使用。PRIMA的结果表明，除BRCA外，HRD检测结果对尼拉帕利获益的预测并不理想。VELIA证实，在HRD/BRCA野生型肿瘤和无同源重组缺陷(homologous recombination-proficient，HRP)肿瘤中，维拉帕尼的HR相似。在PAOLA-1中，对HRD检测的探索性分析表明，奥拉帕尼加贝伐单抗与贝伐单抗加安慰剂的益处仅在HRD/BRCA野生型肿瘤中明显，在HRP/HRD未知肿瘤中不明显。

PARP抑制剂已被批准用于卵巢癌的治疗。奥拉帕利已获得美国FDA的批准，可用于治疗存在致病或可疑致病性胚系BRCA突变的卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，且这些患者已接受了3线及以上的化疗。卢卡帕尼还获得了美国FDA的批准，用于治疗存在胚系和(或)体系致病性BRCA突变的卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，且这些患者已接受了2线及以上的化疗。2019年10月23日，美国FDA批准了尼拉帕利治疗晚期卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌，但要求患者已接受3线及以上的化疗，未使用过PARP抑制剂，且HRD阳性。HRD阳性而无BRCA突变的患者必须在最后一剂基于铂的化疗后至少6个月发生进展(即为铂敏感复发)。错配修复表型检测的价值在于美国FDA批准了派姆单抗可用于高度微卫星不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)或dMMR的不可切除性复发性实体瘤。这为存在MSI-H/dMMR的复发性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者提供了另一种治疗选择。

3 When：最合适的检测顺序和时间是什么?

3.1 指南建议 指南从两个方面对最合适的检测顺序和时间给予了建议：(1)如建议1.1所述，应在诊断时对上皮性卵巢癌患者进行检测，因其影响治疗决策的制定(类型：循证，利大于弊;证据质量：高;推荐强度：强)。(2)如建议1.1所述，在诊断时尚未进行胚系检测的上皮性卵巢癌患者，应尽快接受胚系基因检测。对于没有携带胚系致病或可能致病性BRCA1/2突变者，应提供针对BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突变的体系肿瘤检测。对于已经完成初始治疗并正处于观察期的女性，可以在复发时再进行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突变的体系肿瘤检测，因为这些突变的存在可使患者获得美国FDA批准的相关治疗的资格(类型：循证医学，利大于弊;证据质量：中级;推荐强度：中等)。

3.2 文献回顾和分析 本部分的建议主要是基于三项观察性研究。证据表明，基因检测的结果可能对部分患者的临床管理产生影响。因此，确诊上皮性卵巢癌后应尽快行BRCA1/2的检测，以使结果可用于指导治疗决策。研究发现，利用下一代DNA测序同时进行胚系和体系检测的结果影响了近25%患者的临床决策，其中16%的患者携带体系突变(BRCA1，BRCA2，RAD51B，BRIP1)，有7%的患者携带胚系突变(BRCA1，BRCA2，PMS2)。在胚系检测结果为阴性或不确定的患者中，有42%的患者通过体系检测可获得有用的分子改变信息[10]。

3.3 临床解释 如建议1.1所述，所有在确诊时尚未进行胚系检测的上皮性卵巢癌患者应尽快行胚系基因检测。对于不携带胚系致病性BRCA1/2突变的女性应进行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突变的体系检测，因这些结果可能对治疗决策产生影响。但是，对于已完成初始治疗且目前处于观察期者，可在复发时再行BRCA1和BRCA2致病或可能致病性突变的体系检测。对于已进行体系检测的患者，重复性肿瘤检测在治疗决策方面没有显示出任何作用。

4 其他考虑

指南的制定是基于现有的研究证据，因此势必受到证据本身质量的限制。指南的建议在具体实施过程中，还会受到卫生经济条件、医生和患者的理解接受程度等的影响。故在学习和应用该指南时，需同时对以下问题进行充分考虑。(1)医患沟通。基因检测的目的是为患者及其亲属提供癌症预测、预防及诊治策略的综合建议。因此对于进行基因检测者，应在检测前后分别接受遗传咨询。临床医生和(或)遗传学家应以通俗易懂的语言与患者就检测结果进行充分讨论，并应对存在胚系突变患者的一级和二级亲属提供遗传咨询等。(2)医疗水平差距。尽管ASCO指南代表了有关疾病管理最佳实践的专家建议，以提供最高水平的癌症护理，但实际上许多患者获得合理医疗的机会有限。在临床实践中，应考虑对这些差异的影响，为这些弱势群体提供最高水平的癌症护理。(3)患者个体差异。癌症治疗的最佳证据通常来自于临床试验，为避免混杂因素的影响，试验的纳入标准中多会将存在多种慢性病等复杂情况的患者排除在外。因此在应用指南建议时，还需充分考虑到每例患者的具体情况，尤其对于存在多种慢性病或合并症者。(4)经济费用。目前的基因检测和相关治疗药物十分昂贵，高额的患者自付费用是阻碍实现常规基因筛查的一个障碍。在制定临床决策时应就经济费用与患者进行充分的探讨。

综上所述，基于现有的循证医学证据，ASCO对上皮性卵巢癌胚系和体系肿瘤检测给予了以下九点主要建议：(1)所有上皮性卵巢癌患者都应行BRCA1/2和其他卵巢癌易感基因的胚系检测。(2)对于没有携带胚系BRCA1/2致病或可能致病性突变者，应进行BRCA1/2致病或可能致病性突变的体系肿瘤检测。(3)对于确定存在BRCA1/2胚系或体系致病或可能致病性突变者，在初始治疗和复发时应接受美国FDA批准的治疗。(4)应为透明细胞、子宫内膜样或黏液性卵巢癌患者进行体系肿瘤检测，以寻找dMMR。(5)应为存在dMMR的患者提供美国FDA批准的治疗。(6)应与熟悉遗传性癌症诊断和处理的医疗保健提供者一起进行遗传评估。(7)应为存在已知胚系癌症易感基因致病性突变的卵巢癌患者的一级和二级亲属提供个性化的遗传风险评估、咨询和基因检测。(8)不应基于VUS做出临床决策。(9)上皮性卵巢癌患者应在确诊时就进行基因检测。

需强调的是，上皮性卵巢癌的治疗，特别是一线治疗，是一个快速发展的领域。当前的建议都是基于现有的技术和证据，相信随着技术的发展和研究的深入，相关建议也将随之更新。ASCO强调，癌症临床试验对于指导医疗决策和改善癌症护理至关重要，所有患者都应有参与的机会。