基于TRPV1 信号通路的中药抗胃肠疾病研究进展

林开文，屈慧娟，邓 堂，魏 娜

（1.海南医学院海南省热带药用植物研发重点实验室，2.海南医学院第一附属医院急危重症医学部，海南海口570000）

胃肠疾病是消化系统中常见的一系列难治愈、复发率高、治疗周期较长的疾病。而目前针对胃肠疾病的临床治疗主要还是以西药为主，随着高效质子泵抑制剂和根除幽门螺杆菌三联疗法的应用，虽然能够有效地提高治愈率，并能减少复发率，但其他副作用仍然无法避免［1］。近些年的研究发现中草药植物提取物在治疗胃肠疾病方面具有媲美或优于其他药物的优势并且显示出更少的副作用。其中中药对TRPV1 信号通路在胃肠疾病中调控作用逐渐被关注并被广泛研究。TRPV1 广泛的存在于哺乳动物体内，有研究表明TRPV1 可通过在胃肠中的表达来调节胃黏膜的血流量、胃酸分泌量以及胃肠动力等机理作用对机体的胃肠黏膜起到一定的防御机制的作用［2］。也有人认为调控TRPV1 在胃肠迷走神经和脊髓传入神经元的表达量，可以作为治疗胃食管反流、食管黏膜损伤、胃疼高敏性、炎症性胃肠疾病的靶点，可以减少胃肠道消化性溃疡的发生率［3］。综上，本文就以调控TRPV1 信号通路的中药抗胃肠疾病相关性的研究作一概述小结。

1 TRPV 家族信号通道

1.1 TRPV 家族及结构

作为TRP 超家族中的其中一员，TRPV，V 代表“香草醛”，以激活该通道的香草醛化学物质命名。TRPV 信号离子通道在结构上是同型四聚体（4 个相同的亚基）或杂四聚体（共4 个亚基，选自两种或更多种类型的亚基）。4 个子单元围绕离子传导孔对称布置。最新研究表明，所有4 种热敏TRPV1～4 均 可 相 互 形 成 异 构 体［4，5］。TRPV 通 道单体亚基组分各自含有6 个跨膜（TM）结构域（称为S1‐S6），在S5 和S6 区 段 之 间 具 有 孔 结 构 域［6］。TRPV 亚基含有3～5 个N‐末端锚蛋白重复序列［7］。TRPV1～3 作为热感受器的作用以及TRPV4 作为机械感受器的作用具有重要的临床意义：通过靶向涉及热、化学和机械感觉的离子通道来减少对刺激的敏感性，进而减少慢性疼痛［8］。

1.2 TRPV1 功能与分布

瞬时受体电位阳离子通道亚家族V 成员1（TRPV1）也称辣椒素受体或香草酸受体，是一种位于细胞膜上的非选择性阳离子通道。作为一种多觉型伤害感受器，TRPV1 可以被热刺激（> 43℃）、辣椒素（capsaicin）、酸刺激（pH < 5.9）和生物碱和内源性脂质配体激活等多种形式的刺激所激活［9］。TRPV1 在机体发生病理炎症与炎性疼痛传递中起到至关重要的作用，在机体受到炎症性疼痛和神经源性疼痛或神经介质、内源性介质和炎性介质刺激时，如缓激肽（BK：作用伤害性感受器的激活和痛觉致敏）、前列腺素E2（PGE 2）和神经生长因子（NGF）等刺激下，TRPV1 均可直接或者间接被活化［10］。另外TRPV1 的活化可引起钙离子内流，激活细胞内的一系列的信号，兴奋神经元，促进与炎症反应相关的神经递质或神经肽的释放，如降钙素基因相关肽（CGRP）和P 物质（SP）等从而抑制机体内神经源性疼痛和炎症性疼痛［11］。

TRPV1 主要分布于脊髓背根神经节、三叉神经节和迷走神经节的中、小神经元上的感觉神经细胞及神经纤维上［12］。近年研究发现在平滑肌层，肌间神经丛，黏膜下层和黏膜层带有分支的外源感觉神经对辣椒素敏感。辣椒素是TRPV1 的激动剂，能够促使TRPV1 的表达，可以有目的性地通过调节TRPV1 受体对胃肠系统对内源或者外源性的热、机械等神经性的刺激做出反应，并能通过伤害器调节中枢对机体做出生理反应性的调节，影响疼痛 的 传 递。 另 外Horie 等［13］在 研 究 中 还 发 现TRPV1 的表达不仅在胃黏膜层而且在黏膜下层的血管周围和肌间神经丛中也存在高表达，敲除大鼠胃部的TRPV1 后发现神经纤维的分布量，在胃幽门洞部处增加。而幽门洞是人体胃溃疡多发区域，因此作者认为辣椒素受体TRPV1 与胃溃疡密切相关。

2 TRPV1 信号通路的中药抗胃肠疾病

2.1 胃溃疡

辣椒素（TRPV1 激动剂）作为辣椒的活性成分，近些年被报道，使用辣椒素与溃疡的形成无关，恰恰相反的是发现，辣椒素激活TRPV1 受体后，可通过在胃肠中的表达来调节胃黏膜的血流量、胃酸分泌量以及胃肠动力等机制作用从而对胃肠黏膜起到防御机制的保护作用。根据一份报告显示，服用胡椒的健康志愿者，可以抑制由非甾体类药物（阿司匹林）引起的胃、十二指肠溃疡的发生［14］。有研究表明［15］利用中药组疏肝和胃方可以抑制胃食管反流模型大鼠的背根神经节中TRPV1 受体的激活表达进而避免胃食管反流扩大为胃溃疡。葛玉红［16］采用中药药对健脾方四君子汤对脾虚证FD 内脏高敏感性大鼠模型进行治疗，结果发现四君子汤能够明显地抑制NGF、PLCγ、TRPV1 阳性表达率进而减轻疼痛以达到治疗目的。姜黄素因为具有抗炎、抗菌抑制肿瘤的作用而被广泛研究，研究发现姜黄素可以阻断辣椒素高敏性传入神经而释放CGRP、P 物质等相关神经肽进而阻断TRPV1 受体的激活表达，对非甾体类抗炎药诱导的胃黏膜损伤具有胃保护作用［17］。TRPV1 受体被激活时可以起到保护胃黏膜、加强黏膜血流量的作用。这表明TRPV1 在调节消化性溃疡疾病中起到了关键的作用，一项研究发现［18］在使用TRPV1 受体抑制剂后，发现无论是辣椒素还是胡荽叶提取到的乙醇提取物，无法增加对非甾体类药、酸化乙醇、乙醇和乙酸诱导动物模型起到胃保护作用，而在不使用抑制剂情况下，则辣椒素或胡荽叶乙醇提取物能起到保护胃黏膜作用。

2.2 肠易激综合征

内脏痛阈减低和痛觉过敏是肠易激综合征主要发病的生理机制。TRPV1 在胃肠道疾病的内脏痛中起到重要作用，在炎症性的胃肠炎等疾病中，发现内脏组织的TRPV1 受体表达上调，这提示着TRPV1 受体可能与IBS 的内脏疼痛的具有关联。陈晓敏等［19］对40 名IBS 患者和20 名正常组的直乙交界处取黏膜研究发现，较正常组，IBS 患者黏膜中的TRPV1 表达明显增加，并且与腹痛程度相关研究发现在以给予TRPV1 阻断剂的肠易激综合征大鼠模型为阳性对照组时，中药实验组肠吉泰可以通过降低模型大鼠DRG、下丘脑和结肠等部位TRPV1mRNA 的表达，改善IBS 内脏高敏感状态，从而取得镇 痛的疗效［20］。黄适等［21］在采用0.25%辣椒素灌胃联合两星期的束缚建立IBS 模型中发现中药组安肠汤能够改善IBS 的高敏性腹痛和腹泻症状，同时作者证明了其作用机制可能与安肠汤抑制TRPV1 和CGRP 的基因表达，进而降低内脏高敏感性。方健松等［22］给予IBS 大鼠模型疏肝健脾方治疗，发现可以抑制模型大鼠结肠组织中通过影响PKA 的表达进而能够抑制IBS 大鼠TRPV1、CGRP的表达，从而改善内脏高敏感性、肠道黏膜组织炎症和肠道运动。上述研究证实了一些中药成分可以通过调节TRPV1 信号通路可以达到治疗IBS 的效果，也表明TRPV1 受体与IBS 的内脏痛觉过敏的形成和传递有关。上述研究提供了一个临床治疗肠易激综合征思路即通过寻找拮抗TRPV1 受体激动的中药成分的药物，或许可以改善IBS 带来的胃肠道疼痛和功能紊乱等临床表现。

2.3 胃肠道癌症

有研究发现，TRPV1 在胃肠道肿瘤发生发展过程中具有重要的作用。付俊文等［23］采用免疫组化技术对26 个结肠癌组织、癌旁组织、正常组织检测TRPV1 表达的情况。结果发现，与癌旁组织及正常组织比较，肠癌组织中TRPV1 蛋白的表达显著降低，并且通过体外实验发现，辣椒素能明显抑制结肠癌细胞生长，诱导细胞凋亡。在王俊等［24］对慢性萎缩性胃炎胃黏膜癌前病变的研究中发现，CAG 癌前病变，程度较轻时以实证为主，TRPV1 表达较程度较重者有明显区别且呈现增高状态。 另外也有研究发现经过辣椒素处理可以抑制结肠直肠癌的生长并通过激活P53 诱导其凋亡，同时也在作用机理的研究中证实了TRPV1 能够通过诱导细胞内的Ca2+内流进而调节细胞凋亡和p53 活化，并证明了抑制TRPV1 表达可以作为抑制结肠直肠癌发展的靶点［25］。在上述研究表明辣椒素作为TRPV1 的激动剂在胃肠道癌症中可以激活TRPV1通路进而抑制结胃肠癌细胞的增殖、促进胃肠癌细胞的凋亡，抑制胃肠肿瘤的生长。虽然目前对于中药基于TRPV1 信号通路在胃肠道癌症的理论之间的相关性研究相对较少，但通过辣椒素（辛味药）对TRPV1 激动进而影响胃肠道肿瘤的进程，又加之研究发现［26］报道调节影响TRPV1 信号通路可能是辛味（温）中药发挥药效的潜在靶点之一。在传统的中药四气五味的归类中，热性成分往往大多归属于辛味药物的主要成分，于此基础，推测像辣椒素一类的辛味中药或许与TRPV1 受体的调控存在一定潜在的关联性，并能够凭借自身的特性有可能激活TRPV1 离子通道从而发挥药效物质潜在分子机制，为基于TRPV1 信号通路的中药抗胃肠癌症提供了研究思路，但需进一步的分析和验证辛味（温）中药激活TRPV1 信号通路抗胃肠癌症的相关性。

3 问题与展望

随着对TRPV1 不断深入地研究，发现TRPV1广泛分布在胃肠道系统中，与胃肠道疾病的发生、发展进程以及调节作用存在着密切关系。目前中药调控TRPV1 在胃肠道疾病的作用的研究中取得了一定进展，但中药植物中存在活性成分的不确定性以及针对调控TRPV1 的特性、结构和功能在机体重具体生理作用、作用机制以及病理状态下的调节动向尚未完全明确。综上所述，探究中药调控TRPV1 信号通路作为治疗靶点在胃肠疾病中的治疗作用具有临床实际意义和发展前景，进一步对中药植物的有效开发利用和筛选在胃肠道疾病中能够调控TRPV1 的药理活性成分，发现能够阻断胃肠疾病相关发病机制作用的中药植物对于今后的胃肠道疾病的治疗具有重大意义和临床应用价值。