黄芪在慢性萎缩性胃炎中的应用*

战俊邑，王伟，曹志群，，薛晔，薛宇爽

1.山东中医药大学，山东 济南 250014； 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是因胃黏膜上皮受损导致固有腺体减少，伴或不伴肠化和假幽门腺化生的消化系统多发疾病，幽门螺杆菌(helicobacter pylon,Hp)感染、饮食不节、自身免疫及胆汁反流等因素是CAG的主要病因。我国 CAG的患病率较高，CAG迁延不愈，可引起胃部出血、溃疡等病变，严重者甚至会导致胃癌[1-2]。近年来，随着内镜技术的飞速发展，CAG的诊断和治疗均取得了显著成果，但是因其缺乏特异性临床表现、部分患者无法耐受侵入性操作等原因，仍没有能彻底逆转萎缩及改善 CAG所有症状的特效药物。中医药在CAG的临床治疗和萎缩黏膜的逆转上成效显著，成为近年来的研究热点[3]。

1 中医理论研究

CAG属于中医“胃痞”“胃痛”“痞满”“嘈杂”等范畴，临床主要表现为胃脘满闷不舒、隐痛不适、纳差呕恶、神疲乏力等[4]。中医治疗CAG的经验认为：脾胃虚弱是 CAG发病的本源，外邪侵袭、药食所伤、情志失调等因素作用于机体产生各种病理产物，导致疾病的产生发展，治疗上多以健脾益气、活血化瘀为主，辅以益气养阴、清热祛湿等[5]。分析显示，中西医结合治疗CAG疗效优于单纯西医治疗，黄芪是治疗CAG使用的最高频中药之一[6-7]。

黄芪首载于马王堆汉墓出土的帛书《五十二病方》中，其药用历史距今已有2 000多年。《神农本草经》将其列为上品：“黄芪，味甘，微温。主痈疽久败疮，排脓止痛，大风癞疾，五痔鼠瘘。补虚，小儿百病。”黄芪为“补气诸药之最”，能补中益气，温养脾胃，营养全身，增强抗病能力；黄芪“通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞”，能行滞通痹，托毒排脓，以促进病理产物消亡；能生肌敛疮以促进黏膜修复，甚至逆转萎缩[8]。

单味中药治疗临床疾病的研究较少，黄芪主要以复方的形式应用于CAG“脾胃虚弱证”“脾胃虚寒证”的治疗。“黄芪建中汤”温中缓急，健脾益气，在治疗CAG的若干临床试验中，黄芪作为君药发挥健脾益气的作用，并与桂枝、白芍配伍，共奏温阳化气、益气和营之效。有分析显示，黄芪建中汤类方与西医对照组相比，在改善患者的中医证候疗效方面，效果更好[9-11]。“升阳益胃汤”中黄芪与人参、白术、陈皮、半夏等合用，发挥益气健脾、燥湿和胃的功效，又能配合羌活、独活、柴胡、防风等风药升举清阳，调畅气机，治疗CAG脾胃虚弱证的效果较好[12]。另外，研究者按经验自拟的黄芪类复方，在临床研究上也取得了很多进展，如曹志群教授自拟的“芪莲舒痞汤”，在改善CAG中医证候、改善胃黏膜状况、提升HP转阴率等方面效果肯定。可见，黄芪类复方治疗CAG效果良好[13]。

2 现代药理研究

黄芪是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，主要活性成分有黄芪多糖、三萜皂苷、黄酮类化合物及氨基酸等[14]。当前研究认为，黄芪治疗CAG的药理作用主要集中在黏膜保护、免疫调节、促胃肠动力和预防癌变等方面。

2.1 黏膜保护黄芪化学成分中发挥黏膜保护功能的主要是黄芪多糖(astragalus polysaccharides,APS)和黄芪总苷(astraga cosides,AST)，黄芪甲苷(AST-Ⅳ)是AST的重要活性成分，也是黄芪的质量评价指标[14]。近年来，随着黄芪治疗慢性萎缩性胃炎研究的不断开展，黄芪的胃黏膜保护机制也逐渐明确：黄芪可以通过增强胃黏膜防御因子、抵抗炎症反应、改善氧化应激状态等途径发挥保护胃黏膜的作用[15]。

2.1.1 增强胃黏膜防御因子 胃黏膜防御因子能保护胃黏膜不受有害物质侵袭，包含黏膜屏障、黏液与碳酸氢盐屏障、胃肠激素、前列腺素等，黄芪通过调控细胞增殖凋亡、调节胃肠激素、调整黏膜血流量等途径，增强相关胃黏膜防御因子，达到保护胃黏膜的目的[15]。

胃黏膜上皮细胞增殖抑制而凋亡过度，造成黏膜屏障功能缺失，是造成胃黏膜损伤的重要原因。黄芪能调节胃黏膜上皮细胞的增殖和凋亡，使之达到动态平衡，从而改善镜下黏膜表现，其效果与叶酸相当[16]。黄可儿等[17]认为，AST是黄芪发挥这种效用的主要成分。AST通过调控B细胞淋巴瘤因子-2和B细胞淋巴瘤因子-2相关X蛋白这一对正负凋亡调节基因，影响增殖细胞核抗原的表达，参与DNA修复和复制过程，可抑制胃黏膜细胞凋亡，并促进其增殖，达到保护胃黏膜的目的。研究发现，以上成分发挥作用时，存在明显量效关系，大剂量AST胃黏膜保护效用已接近西咪替丁的水平[18]。APS通过调控增殖细胞核抗原的表达，也可产生调节消化道黏膜细胞增殖和凋亡的作用，SONG J等[19]将这种调节机制应用于胃癌的研究中，发现APS可显著降低胃癌细胞存活率，并呈时间和剂量依赖性地促进胃癌细胞凋亡。

胃肠激素是消化道分泌的一类多肽物质，对消化功能起到重要调节作用，CAG患者激素水平表现为低胃泌素(gastrin,Gas)、低生长抑素(somato stam,SS)和高胃动素(motilin,MTL)。黄芪通过联合黄芪当归汤，可显著下调血清MTL、上调P物质水平，故认为黄芪可以通过调节胃肠激素改善胃肠运动[20]。ZHU X等[21]用APS干预CAG模型大鼠，发现干预后大鼠胃形态明显改善，体内Gas及SS水平显著升高，认为APS通过调节胃肠激素实现胃黏膜保护功能。脾虚证大鼠表现为胃窦黏膜G细胞减少，血清Gas水平降低，AST可通过增加脾虚大鼠胃壁细胞Gas受体的结合位点数，改善大鼠脾虚症状，刺激胃黏膜再生，且这种刺激作用呈现一定程度的剂量依赖性。由此推测，促进胃泌素与其受体结合是黄芪益气健脾功效的机制之一[17，22]。

现代药理研究普遍认为，黄芪能改善血液流变学和动力学，在促进伤口愈合方面有重要作用，这与中医黄芪能“补气活血”的理论相吻合[23]。体外实验表明，黄芪提取物能促进人皮肤成纤维细胞增殖，加速细胞周期进程，其机制可能与抑制炎症、促进细胞周期和促进修复因子的分泌有关，表明黄芪具有较高的伤口愈合潜力[24]。张厚等[25]研究了AST对CAG胃黏膜损伤的抑制作用，用AST灌胃的CAG大鼠胃黏膜血流量明显改善，症状减轻，黏膜病损好转，推测AST可以通过调整胃黏膜微循环血液灌注，为上皮细胞的再生修复创造条件，增强胃黏膜防御能力，具体机制可能与提高机体免疫力和抑制脂质过氧化有关。

2.1.2 抗感染和抗氧化应激 当细胞代谢产生的自由基高于细胞的抗氧化能力时，氧化还原状态失衡，即诱发氧化应激反应。氧化应激损伤胃黏膜是CAG重要的发病机制，黄芪可以通过抑制活性氧的产生、清除活性氧以及增强抗氧化防御能力保护胃黏膜。血管内皮因子中一氧化氮(nitric oxide,NO)参与了胃肠道黏膜的防御和损伤，是一种反应性很强的自由基[26]。在李祎群等[27]的实验中，CAG模型大鼠较造模前体内NO浓度显著提升，用 AST-Ⅳ 干预后，血清中的NO和一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)的含量明显降低，同时超氧化物歧化酶活力提高、抑制率下降，胃黏膜病理组织炎症出现好转，认为AST-Ⅳ能促进机体清除氧自由基，改善机体抗感染及氧化应激能力，从而发挥黏膜保护作用。有实验表明，AST-Ⅳ通过增加线粒体内抗氧化剂谷胱甘肽活力，减少丙二醛的含量，减轻线粒体氧化应激的状态[28]。对于抗氧化作用的信号分子机制，大量的体外实验和分子实验研究认为，黄芪的抗氧化能力与APS激活NRF2/ARE、AMPK等信号通路，抑制核因子(nuclear factor,NF)-κB、caspase-3等信号通路关系密切[29]。

黄芪可从多环节、多种炎症介质影响炎症反应，其发挥抗炎活性的成分主要是AST。ZHANG W J等[30]研究发现，AST-Ⅳ的抗炎作用是通过抑制炎症反应调节蛋白NF-κB的表达，增加抗炎症因子的分泌释放，减少促炎症因子的分泌释放实现的。贺一新等[31]认为，信号转导与转录激活因子1、NF-κB等均是AST-Ⅳ抵抗炎症反应的信号通路，当这些信号通路被激活时，炎症因子水平被降低。秦书敏[28]进一步探究了其对胃组织炎症反应的影响，AST-Ⅳ通过减少髓过氧化物酶活力，抑制了NF-κB p65蛋白的表达，降低了炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β水平，达到下调炎性反应、减轻胃黏膜损伤的目的。

2.2 增强免疫功能免疫功能低下普遍存在于CAG患者群体中，是CAG迁延不愈的重要病因。黄芪提取物在体内和体外均表现出免疫调节、免疫修复作用，抗肿瘤及部分黏膜修复作用。黄芪对机体的非特异性免疫和特异性免疫均有重要作用[32]。

非特异性免疫对整个免疫系统意义重大，是特异性免疫的基础。黄芪可通过保护生理屏障、增强吞噬细胞活性、影响固有免疫分子等途径调节机体的非特异性免疫。通过调控相关基因表达，黄芪能维持细胞增殖和凋亡的平衡状态，从而达到保护胃黏膜上皮细胞完整性、保护生理屏障的目的。APS能激活免疫抑制小鼠腹腔巨噬细胞活性，显著增强吞噬能力[33]。ZHU J等[34]研究认为，APS能刺激巨噬细胞分泌IL-1β，IL-6，TNF-α和一氧化氮，并提高这些细胞因子的表达，从而激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱导巨噬细胞活化。在体内试验中，APS通过影响固有免疫分子生长因子的表达并联合其他分子机制，明显改善了 CAG的症状及病理表现，说明黄芪调节非特异性免疫的疗效确切[35]。

特异性免疫是机体受到抗原刺激后与该抗原发生的特异性反应，黄芪可从体液免疫和细胞免疫两方面调节特异性免疫，主要表现在促进淋巴的增殖活化、调节细胞因子表达和提高浆细胞分泌等方面。黄芪的多种药理成分均能对特异性免疫起到调节作用：APS能从促进淋巴细胞增殖分化，提高浆细胞的分泌，增加血清抗体浓度等方面调节细胞免疫[36]；黄芪总黄酮能调控IL-6、IL-1β、TNF-α等的生成，发挥抗感染和免疫双向调节作用[37]；AST-Ⅳ能诱导T细胞活化、调节效应/调节性T细胞平衡、增强CD45磷酸酶活性等[38]。此外，有研究表明，APS能明显改善胸腺和脾脏的质量指数，恢复受损的胸腺和脾脏组织的结构，并能显著促进小鼠脾淋巴细胞增殖[33]，说明黄芪可保护受损的免疫器官，从而促进免疫细胞增殖和免疫应答。

自身免疫失常与一部分CAG的发生关系密切。除增强免疫功能外，黄芪还能起到调节自身免疫的作用。结合相关研究推测，黄芪可以通过抑制相关细胞因子和酶的过度表达，减轻自身免疫反应[39]，但目前相关研究较少，有待进一步探讨。

2.3 促胃肠动力胃肠动力紊乱导致胃排空延迟，甚至胆汁或十二指肠液反流，造成胃黏膜损伤，是CAG的发病机制之一。多项研究表明，注射或口服黄芪制剂能够加速胃排空，提高十二指肠收缩力量，促进小肠运动，最终改善消化能力[40]。体内试验结果表明，黄芪提取物灌胃后的 CAG大鼠胃黏膜及黏膜下层充血减轻，胃窦平滑肌细胞及腺体细胞排列整齐，平滑肌病变改善，胃排空加快，同时胃动素、胃泌素水平不同程度升高，表明其改善胃肠动力的能力可能与调节胃肠兴奋性激素有关[41-42]。有研究认为，APS是黄芪改善胃肠动力的主要成分，大剂量APS促进厌食大鼠胃排空及小肠推进的效用超过了西药多潘立酮和中成药对照组，黄芪增加胃肠动力的能力较强[43]。

2.4 预防癌变CAG是胃癌重要的癌前病变。统计学数据显示，CAG的综合病因治疗可明显降低此类患者患胃癌的风险和发病率，根治CAG以预防胃癌尤为关键[44]。黄芪是临床广泛应用的抗肿瘤中药，其作用机制包括调节细胞增殖和凋亡、增强机体免疫功能、提高化疗疗效、抗肿瘤血管生成、干预细胞代谢等[45]。黄芪通过调节细胞的增殖和凋亡，在预防CAG进一步癌变的过程中发挥了重要作用，这种作用表现为对癌细胞的增殖抑制和凋亡诱导。APS能抑制人胃癌MGC-803细胞增殖，并以浓度和时间依赖的方式促进线粒体凋亡，细胞周期分析显示，其抑制癌细胞增殖主要是将细胞阻滞于G0/G1期，潜在的机制涉及APS诱导细胞内活性氧的积累和进一步促进细胞凋亡[46]。蔡甜甜等[47]研究AST-Ⅳ对胃黏膜细胞凋亡的信号分子调控机制发现：AST-Ⅳ干预使凋亡受抑的黏膜上皮细胞组织学形态明显改善，同时Kras、p53蛋白表达相应上调。认为AST-Ⅳ通过Kras/p53信号通路调控自噬与凋亡的发生，可能对将会发生的癌变起到逆转作用。

3 结语

黄芪能“补五脏诸虚”，被历代医家广泛应用于脾胃系统疾病的治疗，黄芪类复方在中医治疗CAG的临床活动中占据重要地位。综述所知，黄芪的多种化学成分均具有保护胃黏膜、调节机体免疫、促进胃肠动力及预防癌变等作用，其具体的分子机制研究也较为深入，且尚无黄芪及其复方对肝肾产生毒性的报道，相比于西药在改善症状、逆转黏膜萎缩和安全性上有很大优势。但由于中药成分具有多样性，其治疗作用表现为多途径、多靶点，当前的研究尚不能完全解释黄芪治疗CAG的具体机制；另外目前，临床多应用中药复方制剂，如何阐释单味中药化学组分在临床应用中作用机制，是面临的科研难题。在今后的研究中，可以进行大样本、多中心的随机对照试验，探究黄芪及复方对CAG的治疗效用，以循证医学证据来丰富中医临床理论依据。对于CAG的特殊表现型自身免疫性萎缩性胃炎，应根据前期科研成果合理地开展实验，寻求中医治疗的新方法。另外，可以深化黄芪及其复方治疗CAG特定证型的定量研究，探究合理的中药配比，从而为临床组方用药及CAG的新药研发奠定理论基础。