卵巢癌腹腔热灌注化疗的研究进展与争议

刘洋，吴玉梅

卵巢癌的死亡率位居各类妇科恶性肿瘤之首。随着筛查、治疗手段的进步，在近二十余年里所有癌症的死亡率总体下降了约29%，但是卵巢癌的生存预后仍未见明显改善[1]。由于卵巢癌发病隐匿，约59%的患者发现时已为晚期，而晚期卵巢癌5年生存率仅为29%[2]。卵巢癌转移形式以腹膜种植转移最为常见，无法彻底切除的腹腔残留病灶是导致卵巢癌复发率、死亡率居高不下的关键因素。但即使是接受了规范的肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)及化疗，仍有60%～70%患者以腹膜种植转移的形式复发[3]。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)作为一种治疗腹腔表面肿瘤的新兴技术，对恶性腹水的控制具有独特优势，为解决上述难题提供了新思路。本文就HIPEC治疗晚期及复发性卵巢癌的研究进展及目前存在的争议做一综述。

1 理论基础

HIPEC技术首先是建立在腹腔化疗的基础上，然后叠加在一定范围内恒温的高温热效应，进而对肿瘤细胞产生协同杀伤作用。以往的证据表明腹腔化疗能够有效提高卵巢癌患者的生存率，为HIPEC技术奠定了基础[4-5]。根据现有证据，HIPEC的作用机制主要分为如下3方面，即腹腔化疗、热效应以及机械冲刷作用。

热效应除可直接杀伤肿瘤细胞、诱导其氧化应激和自噬作用以外，还可通过激活机体免疫效应、诱导肿瘤细胞BRCA2溶解和下调等途径，对肿瘤细胞产生间接杀伤作用[6]。液体流动产生剪切力则可直接冲刷肿瘤病灶，导致肿瘤细胞发生失巢凋亡[7]。此外，热效应联合腹腔化疗起到了将两者效应放大的作用：① 单纯腹腔化疗主要针对增殖期细胞具有杀伤作用，高温协同化疗也可对静息期细胞产生杀伤作用[8]。② 导致肿瘤细胞膜、肿瘤血管通透性发生变化，增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度[9]。③ 增强化疗药物的组织渗透性，增加肿瘤深部的药物浓度[10]。

2 历史沿革

HIPEC技术在人体使用最早见于1980年，Spratt等[11]对1例腹膜假黏液瘤患者术后成功接受HIPEC治疗的过程进行了报道，证实了HIPEC技术临床应用的安全性。1986年起有学者开始研究卵巢癌的HIPEC。1999年首次出现关于手术联合HIPEC治疗卵巢癌的报道，而HIPEC在妇科肿瘤治疗中的应用则最早始于21世纪初[1,12]。由于HIPEC在腹膜表面肿瘤治疗中的突出表现，在2014年于阿姆斯特丹举办的第九届国际腹膜癌大会上提出的《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》中将CRS+HIPEC治疗策略作为腹膜假黏液瘤、结直肠癌的腹膜转移癌、腹膜间皮瘤等腹膜表面肿瘤的标准治疗，以及卵巢癌、胃癌伴有腹膜种植转移的推荐治疗[13]。

3 临床证据

虽然HIPEC在卵巢癌中的应用受到了越来越多的关注，但目前高质量的临床证据仍然较为有限。目前，HIPEC治疗原发性卵巢癌在治疗方案、时机的选择，治疗疗效，并发症及不良反应等问题上仍存在较大争议。

3.1 治疗方案

HIPEC治疗原发性卵巢癌的方案(化疗药物、剂量、温度、持续时间)尚未统一。据现有文献，用于HIPEC的化疗药物主要有：紫杉醇、顺铂、丝裂霉素、奥沙利铂、多西他赛、卡铂、阿霉素及脂质体阿霉素等，顺铂和(或)紫杉醇是HIPEC中最常见的化疗药物。虽然美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[14]推荐HIPEC化疗剂量为：顺铂100 mg/m2(该剂量指的是在40℃和水化以及使用硫代硫酸钠解毒的条件下)，但HIPEC中的药物剂量尚无明确计算方式。原则上按照静脉用量标准，当联合静脉化疗时，HIPEC剂量应包含在全身用药剂量中。国外的1项剂量爬坡实验观察到当不使用硫代硫酸钠解毒，HIPEC中顺铂剂量超过80 mg/m2(42℃、持续1h)，肾损伤的发生率明显增加，另外考虑到对肾脏的延迟毒性，因此建议顺铂不应超过70 mg/m2[15]。现有的数据多基于欧美人，国内的《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识(2019)》中推荐顺铂(温度43℃、持续1 h)的给药剂量不应超过80 mg/m2，硫代硫酸钠可酌情用于已存在肾功能不全的患者(Ⅱ级证据)[16]。制订出更加适合中国人的方案还需要后期更多大样本研究数据支持。此外，HIPEC的持续时间随治疗机构和化疗药物的不同也长短不一(30～120 min)。多数研究对于如何确定热灌注的时间长短没有明确的解释，仅少数文献提到对于年龄大(65岁及以上)、肾功能不全、手术范围广或身体状态差的患者酌情缩短灌注时间[17]。

3.2 治疗时机

HIPEC治疗原发性卵巢癌的时机，目前较多的文献报道用于初始治疗：间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery,IDS)和初始治疗的肿瘤细胞减灭术(primary cytoreductive surgery,PCS)术后；此外，也有少数报道用在复发后的二次CRS后，以及二次剖腹探查术(简称二探术)术后，即PCS+化疗后达到完全缓解后的巩固治疗。

3.3 治疗疗效

目前对于HIPEC治疗原发性卵巢癌是否能延长生存期仍存在争议。证据较充分且认为HIPEC能增加患者获益的治疗方式为IDS后联合HIPEC，其次为PCS后联合HIPEC。

3.3.1 初始治疗 最新发表的一篇系统性综述统计了2019年8月之前发表于MEDLINE、EMBASE以及Cochrane等数据库的有关HIPEC用于初始治疗原发上皮性卵巢癌的研究数据[18]。该研究共纳入了35项研究，包含患者2 252例，其研究结果表明，回顾性研究占比最大(67%,24/35)，且大多数来自于单中心(83%,29/35)。此外，多数研究设计存在局限性，35项研究中仅有6项设立了对照组，仅1项为III期随机对照研究。

Van Driel等[19]于2018年发表在《新英格兰杂志》的关于IDS后接受HIPEC治疗晚期卵巢癌的唯一一项多中心III期随机对照临床试验(OVHIPEC)最具影响力，共纳入受试者245例。该研究表明，接受IDS的晚期卵巢癌患者，IDS+HIPEC组相比非HIPEC组的无复发生存期(recurrence free survival,RFS)延长3.5个月(P=0.003)；总生存期(overall survival,OS)延长11.8个月(P=0.02)；两组不良反应和生活质量无统计学差异。在亚组分析中的不同年龄、组织类型、病变范围以及有无术前腹腔镜探查等，均提示HIPEC组的RFS和OS有着更优的结局。此后，在以健康相关生命质量(HRQoL)作为次要终点的后续分析中，对生命质量、疲劳、神经病变和胃肠道症状等进行的调查结果显示，IDS+HIPEC组与非HIPEC组之间无显著差异[20]。同样基于该研究数据，Koole等[21]进行的成本-效益分析表明,平均增量成本-效果比(ICER)为每质量调整寿命年(quality-adjusted life year,QALY)28 299欧元，小于开展该临床试验当地(荷兰)的最大支付意愿值80 000欧元/QALY,因此，认为IDS联合HIPEC治疗晚期卵巢癌具有成本-效果优势。越是举足轻重的研究结果越容易引发热烈讨论，该研究也不例外。Fotopoulou等[22]在该研究发表不久便提出了质疑，主要内容包括：① 由于该研究终点不是OS，样本量较小时会造成严重偏倚；② 招募对象的范围局限，群体代表性差；③ 各研究中心招募人数相差悬殊；④ 招募周期长，导致治疗策略演变；⑤ 缺乏针对如BRCA突变状态、FIGO分期中的亚型、NACT反应率和组织学类型等可能影响预后的重要因素的分层研究。⑥ 此外，该研究似乎低估了HIPEC的毒性反应。因为，尽管两组间发生的毒性反应相似，但是，HIPEC组的手术时间、住院时间更长，围手术期的胃造口术更多，有关不良事件(如急性肾功能衰竭)的报告也模糊不清。Spriggs等[23]在《新英格兰杂志》发表评论认为OVHIPEC随机试验为HIPEC的临床应用提供了重要的参考数据，但还并不足以此为依据指导临床实践。

另1项包含87例研究对象的回顾性队列研究的结果表明，HIPEC联合手术(PCS或IDS)治疗组的3年无进展生存率(progression-free survival，PFS)优于非HIPEC组(63% vs 18%，P<0.01)[24]。多因素分析结果显示，未接受HIPEC治疗和分化差的组织类型是导致不良预后的独立危险因素。

3.3.2 复发后的治疗 早在2015年，Spiliotis等[25]发表了首个HIPEC治疗复发性晚期卵巢癌的前瞻性随机对照研究。该研究表明对于接受二次减瘤术的初治后复发的晚期卵巢癌患者，HIPEC组(二次减瘤术+HIPEC)相比非HIPEC组的中位OS显著延长(26.7个月 vs 13.4个月，P=0.006)。但由于该研究没有进行临床试验注册，且试验设计上缺乏严谨性，受到了诸多质疑。如Batista[26]和Harter等[27]指出了有关该研究的几个主要问题：① 没有明确样本量的计算方法；② 随机化分组模糊不清，术前分组的方式会造成有利于HIPEC组的偏倚；③ 虽然作者在文末提到该研究的观察指标包括患者的生存及复发状态，但结果中却未提及两组间PFS的差异，仅在作者的私人笔记中提到，HIPEC组与非HIPEC组的平均PFS无明显差异(11.5个月 vs 11.8个月)。PFS无差异而OS却有差异的结果似乎令人很难理解，文中也并未做进一步的解释。于2020年5月20日举办的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)虚拟会议中，Oliver[28]对其团队有关二次减瘤术+/-卡铂HIPEC用于铂敏感复发性卵巢癌患者的随机II期临床试验的结果进行了口头汇报。该研究随机分成术中HIPEC组(卡铂800 mg/m2,90 min)和非HIPEC组，两组术后均接受静脉含铂化疗(HIPEC组：5周期，非HIPEC组：6周期)，两组化疗结束后均不进行维持治疗，结果提示，二次减瘤术中HIPEC未显示任何优势。

3.3.3 初治缓解后的巩固治疗 另外，还有4项回顾性研究，报道了在二探术中同时行HIPEC与单纯二探术组对比的结果。其中两项研究(Gori等[29]，Hoon Bae等[30])结果显示二探术+HIPEC组的OS和PFS均优于单纯二探术组，而其他两项研究(Kim等[31]，Mendivil等[32])却显示两组预后无显著差异。

3.4 不良反应

HIPEC的不良反应为综合因素，来自手术、药物和HIPEC本身的相互影响，严格掌握温度、药物剂量是关键。HIPEC最常见的不良反应包括：热损伤、肾损害、腹腔粘连、腹腔感染、血氧饱和度下降、引流管嵌顿或断裂。最新的Meta分析结果显示，初始治疗或复发的患者30 d内发生III-IV级毒性反应的比例约33%，死亡率为1%[18]。仅Van Driel等[19]的研究对比了HIPEC组与非HIPEC组不良反应发生率，结果显示无显著差异(27% vs 25%，P=0.76)。唯一的区别是，与非HIPEC组相比，接受肠切除术的患者中HIPEC组的结肠或回肠造口术更多(72% vs 43%，P=0.04[2-3])。1项美国的自2016年至2020年的回顾性研究数据表明，HIPEC组的中位住院时间相较于非HIPEC组明显延长(8.4 d vs 5.7 d，P<0.001)，HIPEC组转入ICU的患者比率也显著升高(63.1% vs 11.0%，P<0.001)。此外，HIPEC组发生并发症的风险是非HIPEC组的1.87倍[33]。

4 腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌的管理规范

对于HIPEC在卵巢癌的应用国内外的管理规范意见并不统一。由于Van Driel等[19]研究结果的公布，《NCCN卵巢癌临床实践指南(2019.V1)》中新增：对于接受IDS的III期卵巢癌患者可考虑使用顺铂(100 mg/m2)进行HIPEC治疗，并在最新一版(2020.V1)中仍延用此推荐[14]。《妇科肿瘤腹腔热灌注治疗临床应用专家共识(2019)》也引用该研究结果，规定了HIPEC在卵巢癌中的适应证：① 卵巢癌(包括少见类型的卵巢肿瘤)的初始治疗包括PCS后的HIPEC、用于新辅助化疗及IDS后(Ⅰ级证据)的再次HIPEC。② 复发性卵巢癌包括所有铂敏感性复发、特别是接受二次肿瘤细胞减灭术达到肉眼未见残留病灶(R0)的铂敏感性复发患者(Ⅱ级证据)[16]。

但是再完美的实验设计都可能存在不足，《2018 FIGO癌症报告》则指出：由于这项研究没有设立单纯腹腔化疗组作为对照，无法判断其生存获益的增加到底是由腹腔化疗本身原因造成的还是HIPEC的原因，因此，认为HIPEC可能改善IDS术后晚期卵巢癌患者的预后，但这一益处有待于进一步评估[34]。欧洲肿瘤学会(ESMO)和欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)联合发布的《ESMO-ESGO会议共识(2019)》中认为，HIPEC仅限于设计良好的前瞻性随机对照临床试验，不推荐其应用于卵巢癌的一线标准治疗(Ⅱ级证据，推荐等级A级)[35]。

5 展望

现有的文献资料在时机的选择、治疗方案、药物剂量、热灌注温度以及随访时间长短等方面存在显著的异质性，需要更多高质量的临床研究数据来统一并确定治疗中的重要参数。因此，迫切需要高质量的前瞻性随机试验来阐明HIPEC在卵巢癌一线治疗中的作用。目前正在进行的评估HIPEC在卵巢癌治疗中作用的随机对照试验共6项。其中，3项为仅评估在PCS术后使用HIPEC的情况(NCT03772028、NCT03373058、NCT02124421)，1项为仅评估在IDS术后使用HIPEC的情况(NCT03275194)，两者皆涉及的1项(NCT03842982)。此外，在另1项中国计划开始招募的临床试验中，首次提出于IDS术前与术后48 h分别进行HIPEC的方案(NCT03180177)。HIPEC在卵巢癌治疗中的应用在中国尚处于起步阶段，亟需开展多中心的协作研究，提供基于中国人群的高质量循证医学证据，合理推动HIPEC在中国的规范化应用。

综上，HIPEC仍存在许多不足之处，正视HIPEC的弊端，才能扬长避短，使患者在更大程度上获益。但无论如何，随着全世界临床试验数量的增加，HIPEC将有望成为卵巢癌治疗中的另一种重要方式。