远志皂苷治疗脑卒中后认知障碍的研 究 进 展*

宋晓晓，程立山，侯阳波，陈智彬，肖 倩

（1.上海中医药大学，上海 200062；2.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062）

最新全球疾病负担研究显示，脑卒中、阿尔茨海默病（alzheimer’sdisease，AD）及其他类痴呆，已成为影响75岁以上年龄组伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALY）的主要原因之一[1]。脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）与脑卒中及痴呆关系密切。PSCI是指在脑卒中发病后6个月内出现认知障碍的一系列综合征，强调了脑卒中与认知障碍之间潜在的因果关系。MCHUTCHISON C A等[2]对264例NIHSS评分＜8分的脑卒中患者进行为期3年的随访后，发现脑卒中后认知障碍患者常见身体障碍，且两者相互关联，故而在对脑卒中患者进行身体康复治疗同时，更应积极主动地改善患者的认知功能。尽管目前西医治疗PSCI的药物种类繁多，但大多以预防进一步加重、控制危险因素和认知康复训练为主[3]，且干预能力有限。而近几年，中药治疗PSCI逐渐展现出其优势。

脑卒中在中医学中属于“中风”的范畴，可见突然昏仆、口舌歪斜、半身不遂等症状，多由于阴阳失调，气血逆乱，上犯于脑引起。而认知障碍虽然在中医学中没有记载，但就神思迟钝、遇事善忘、注意力下降等症状而言，与“痴呆”“呆证”类似。中医学认为痴呆多由于髓减脑消，或痰瘀痹阻脑络，或心肝火旺，神机失用导致。由此可见，脑卒中后认知障碍病位在脑，与五脏关系密切，尤其是肝、心、脾、肾[4]。中药远志为远志科植物远志（Polygala tenuifolia Willd.）或卵叶远志（Polygala sibirica L.）的干燥根，味辛、苦、微温，归肺、心经，具有宁心安神、益智强记的功效[5]。《神农本草经》曰：“远志主咳逆伤中……耳目聪明，不忘，强志倍力。”远志皂苷是远志的主要活性成分，在体内外均表现出广泛的药理作用。笔者通过搜索PubMed、Google Scholar及CNKI等数据库获取了近5年的文献，从抑制Aβ聚集、减轻Aβ产生的神经毒性，减少Tau蛋白异常磷酸化，消除神经炎症、抑制促炎细胞因子的释放，以及调节中枢胆碱能系统等方面阐述了远志皂苷延缓和抑制PSCI的研究进展，以期为临床治疗PSCI提供新思路。

1 抑制Aβ聚集、减轻Aβ产生的神经毒性

脑神经退行性改变（如AD）是PSCI发病机制之一[6]，若AD合并脑卒中，其痴呆的进展程度亦会加重[7]。目前研究认为大脑内Aβ异常聚集，可促进凋亡效应因子Bax的表达，改变Bax/Bcl-2之间的平衡，产生神经毒性，最终导致神经元受损和凋亡，是AD主要的发病机制之一。而既往研究表明，脑卒中的一系列病理反应可使脑中Aβ加速聚集，导致突触功能障碍，引起认知功能下降和痴呆的发生[8]。PSCI患者的血浆Aβ含量增高，并且含量水平随认知功能下降呈上升趋势[9]。同时，Aβ聚集、脑血管因素与认知功能之间关系密切，可前瞻性预测正常老人的认知功能[10]。因此，Aβ为PSCI发生的重要影响因子。PSCI存在时期较短、病情不稳定、变化快，可进展为AD或其他类型痴呆，亦可逆转为正常认知状态。如何在这个状态可变的窗口期对其进行干预，早期抑制Aβ聚集、减轻Aβ产生的神经毒性，尽可能阻止痴呆的发生，成为了治疗目标。

远志皂苷可以减轻Aβ诱导的神经毒性，对大脑神经元具有保护作用[11]。研究发现，远志皂苷可通过调控AMPK/mTOR/ULK1通路，增加Beclin-1及LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白水平激活自噬，保护SH-SY5Y细胞免受Aβ积聚物诱导的神经毒性，逆转AD病理变化引起的神经元调亡[12-13]，明显减少小鼠大脑内Aβ沉积，降低Aβ诱导的神经元凋亡。远志皂苷还可增强生长相关蛋白43和微管相关蛋白2的形态学变化和蛋白表达，从而保护PC12神经细胞，抑制神经细胞凋亡[14]。同时，研究表明Aβ积聚可引起大脑神经元轴突变性和神经网络中断，从而导致记忆障碍[15]。由于神经网络破坏后只有少数可恢复，因此在疾病发展的早期阶段预防轴突变性至关重要。KUBOYAMA T等[16]发现神经元胞吞作用可引起Aβ诱导的神经生长锥塌陷、轴突变性和记忆障碍，而远志皂苷可以抑制神经元生长锥内吞作用，阻止Aβ诱导的神经生长锥塌陷和轴突变性，从而改善记忆障碍，是抑制神经元内吞作用的认知障碍预防药物。

2 减少Tau蛋白异常磷酸化

脑卒中与神经退行性疾病之间存在相似之处。Tau蛋白的过度磷酸化在胞内形成神经元纤维结，亦是AD的发病机制之一。目前研究表明，血浆Tau蛋白也是PSCI的重要影响因素，并且与病情进展相关[17]。急性脑卒中可能会增强或触发Tau蛋白连锁神经变性，同时伴有神经元丢失。IHLE-HANSEN H等[18]在脑卒中患者发病1年后检测磷酸化Tau蛋白含量，发现其含量与脑萎缩程度相关，而脑萎缩是急性脑卒中患者的认知障碍预测指标[19]。由此可见，伴随大脑中磷酸化Tau蛋白含量增加，脑萎缩程度加重，认知功能也随之明显下降。如何在PSCI进展为痴呆前，减少Tau蛋白异常磷酸化，成为了治疗关键。

研究表明，远志皂苷可以改善链脲佐菌素诱导的大鼠认知损伤，并显著抑制大鼠海马超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性的降低，从而减少脑室内Tau蛋白过度磷酸化，对海马神经元具有保护作用[20]。同时，远志皂苷可通过上调AD模型小鼠脑内海马区突触后致密蛋白-95的表达，减少Tau蛋白的过度磷酸化，改善认知功能[21]。蛋白酶体是所有真核生物中负责清除细胞内垃圾的水解体系，其对蛋白质的降解通过泛素(ubiquitin，Ub)介导，因此又称为泛素降解途径。Ub的作用主要是标记需要分解掉的蛋白质，使其被26S蛋白酶体降解。研究发现，Ub蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasomepathway,UPP)参与了AD的发生，而远志皂苷可以升高Ub蛋白连接酶E3的表达水平，使AD模型小鼠26S蛋白酶体的含量显著增加，明显减少脑内Tau蛋白的异常磷酸化[22]。

3 消除神经炎症、抑制促炎性细胞因子的释放

除了神经元外，中枢神经系统中，还存在着大量神经胶质细胞，主要以小胶质细胞和星形胶质细胞为主。其中，小胶质细胞是中枢神经系统的第一道，也是最主要的一道免疫防线。研究表明小胶质细胞可监测大脑神经放电并积极清除局部环境中的病原体或组织损伤来维持脑内稳态[23]。然而过多激活或失控的小胶质细胞会使NLRP3炎性小体在体内聚集[24]，导致形成Aβ斑块与含Tau蛋白的神经纤维结沉积[25]，同时产生损伤增强因子，导致神经毒性物质的增多，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等[26-27]。LIU R Y等[28]发现降低促炎性介质水平，减轻小胶质细胞的激活，使小胶质细胞功能正常化，可减轻大脑神经炎症，改善认知功能。

远志皂苷具有消除神经炎症的作用。远志皂苷可抑制小胶质细胞中的NLRP3炎性体活化来保护大脑神经元免受炎症影响[29]，避免Aβ和磷酸化Tau蛋白聚集，预防认知功能进一步加重。同时，远志皂苷可以调节神经信号通路，通过下调NF-κB信号通路来保护SH-SY5Y细胞免受Aβ42寡聚体诱导的小胶质细胞介导的炎症[30]，激活Nrf2介导的HO-1信号通路抑制小胶质细胞的炎症反应[31]，从而抑制TNF-α、IL-6和IL-1β等的释放。另外，远志皂苷也可以通过抑制一氧化氮合酶和环氧合酶-2的表达来减轻NO诱导的氧化应激[32]。

星形胶质细胞是神经胶质细胞中体积最大的一种细胞，伸展填充在神经元的胞体及其突起之间，起支持和分隔神经元的作用。CLARKE L E等[33]发现随着年龄的增大，海马和纹状体中会产生越来越多的具有神经炎性A1样反应性星形胶质细胞，由于这些反应性星形胶质细胞丧失其正常功能，遂可能导致其认知功能下降及工作记忆丧失等。HUANG K L等[34]亦验证了在PSCI患者中，大脑内反应性星形胶质增生程度与PSCI的严重程度有关。最近研究发现[35]来自严重反应性星形胶质细胞的过氧化氢（H2O2）是AD神经变性的关键决定因素。过量H2O2会导致神经胶质活化、Tau病理、神经元死亡、脑萎缩、认知障碍和死亡。研究表明远志皂苷可提高高表达APP基因NSCs的存活率，具有细胞保护作用，能促进其向正常星形胶质细胞分化[36]。然而目前远志皂苷对于星形胶质细胞的研究较少，仍有进一步探讨的空间。

4 调节中枢胆碱能系统

中枢胆碱能系统与学习、记忆关系密切。“胆碱能假说”提出认知功能的下降很有可能是由于脑内胆碱能系统功能减退引起。乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，其主要功能是维持意识的清醒，在学习记忆中起到重要作用[37]。乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase,ChAT）是一种在神经元胞体内合成的酶，将乙酰辅酶A转移到胆碱上，可形成神经递质ACh。乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）是神经传导中必不可少的酶，通过AChE催化ACh的水解来终止信号传递。脑卒中后患者中枢胆碱能系统受损，ChAT活性降低，AchE活性增高，导致ACh减少，从而导致PSCI。已有研究证实，轻度认知功能障碍患者中常伴有胆碱能系统障碍和神经元低代谢[38]。因此，AChE抑制剂最有可能用于治疗PSCI。研究[39]表明AChE抑制剂可在PSCI患者中维持稳定的认知功能改善模式，而不会增加副作用的风险。而远志皂苷可以显著降低AChE活性，增加ChAT活性，升高海马和额叶皮层中ACh水平，具有调节胆碱能活性的作用[40]。ZHANG D等[41]采用远志皂苷干预D-半乳糖/NaNO2诱导的学习记忆障碍模型小鼠，结果发现，与吡拉西坦比较，远志皂苷能通过增加乙酰胆碱及胆碱的水平，降低疼痛程度，调节胆碱能系统。

5 结论与展望

随着当代社会脑卒中发病率的升高及人口老龄化加剧，PSCI已逐渐成为影响生活质量的主要疾病之一。尽管目前医学界在PSCI治疗药物方面已开展了大量的研究与开发工作，但其预防和治疗能力仍然有限。而远志皂苷具有抑制Aβ聚集、减轻Aβ产生的神经毒性，减少Tau蛋白异常磷酸化，消除神经炎症，抑制促炎细胞因子的释放，以及调节中枢胆碱能系统等多通路、多环节、多靶点作用的独特优势，对于防治PSCI具有巨大的潜能。但是，目前大多研究均为动物实验，临床研究相对较少。未来研究应重点关注远志干预PSCI的临床研究方面，为PSCI的治疗提供新思路。另外，目前远志皂苷干预星形胶质细胞导致PSCI的研究相对较少。因此，接下来的研究应重点关注此方面，完善远志皂苷对PSCI的干预机制研究。