肠道菌群与代谢综合征的相关性*

王聪，周静

1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193

肠道菌群即寄存在人体肠道内的多种微生物构成的生物群落，它们与人共生，可诱导摄食、调控代谢［1］，也可改善抑郁状态，调控情志［2］，还可参与机体免疫应答，抵御外邪［3］。一个健康成年人肠道中大约分布着1 000多种微生物，数量更是达1 014个之多。其按数量由多到少依次分为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门等。其中厚壁菌门和拟杆菌门占肠道菌群的80%～90%，为肠道菌群的主要组成成分，且厚壁菌门与拟杆菌门的比值（firmicutes／bacteroidetesratio，F／B）也是学者们探讨肠道菌群紊乱程度的主要参考指标之一［4］。此外，肠道菌群的种类、数量、多样性和差异性及分布的均匀程度和肠道菌群的产物也是研究者们观察和研究的对象。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组相对复杂的临床证候群，集中心性肥胖、糖尿病、高脂血症及高血压病等多种代谢紊乱疾病，给人类健康带来了极大的危害。最新流行病学调查显示，MS的发病率逐年递增，我国老年人MS患病率现已达36.9%［5］，成年人约为11.0%［6］，10～17岁青少年亦有2.4%的发病率［7］。有临床研究表明，MS患者肠道菌群与正常人有显著差异，其益生菌的数量显著降低［8］。且不同证型MS患者肠道菌群的分布亦不尽相同［9］。因此，本文从发病机制和治疗两个方面展开综述，探讨肠道菌群与MS的相关性。

1 肠道菌群与MS发病机制的相关性

1.1 肠道菌群与肥胖肠道菌群对肥胖的影响离不开饮食，饮食模式的差异会导致微生物群落组成和功能的改变，从而导致发酵过程、能量消耗、感觉和渗透性的改变，最终致使体质量增加［10］。研究发现，不论人或是小鼠，肠道菌群都可以促进食物的吸收，调节食物进入肠道吸收之余产生的衍生物，进而对机体代谢产生影响，导致机体肥胖［11－12］。还有研究通过提取肥胖人群与正常人群的肠道菌群发现，肥胖人群肠道菌群中拟杆菌较正常人群明显下降，厚壁菌明显增加，F／B值增高［13］。厚壁菌门可将食物中的多糖转换为更易吸收的单糖和短链脂肪酸（short－chain fatty acids，SCFA），增加食物产生的能量，加速肥胖进程［14］。此外，一些热衷于“脑－肠轴”学说的学者们，提出肠道菌群可以分泌某种激素进而与迷走神经连接，作用于中枢神经系统中与饮食行为及能量消耗相关的区域，导致宿主肥胖［15］。可见，肠道菌群对肥胖的影响不可小觑。

1.2 肠道菌群与糖尿病肠道菌群在糖尿病演变过程中扮演的角色错综复杂，现主流观点如下。①饮食不节。有学者认为［16］，过度食用甜食可激活近端肠内STR信号，引起肠道菌群失调，破坏脑－肠轴的GLP－1信号通路，导致糖代谢异常。②代谢性内毒素血症。某些肠道菌群会分泌内毒素如脂多糖，与toll样受体（toll－like reteptor，TLR）4结合，诱发一系列炎症和氧化应激反应，导致胰岛素抵抗［17］。③短链脂肪酸（short chain fatty aeids，SCFA）学说。SCFA有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，调节肠道通透性，改变肠黏膜屏障［12］。有研究显示［18］，2型糖尿病患者肠道内产生SCFA的微生物减少，如大肠杆菌等。④基因缺陷学说。有研究发现，清除TLR5基因的小鼠肠道菌群与正常无菌小鼠的肠道菌群比较，其丰度显著降低，约有116个不同门的细菌的系统类型的丰度显著减少，进而引发低级别炎症信号，这种信号可能反过来交叉脱敏胰岛素受体信号，导致胰岛素抵抗，从而加速糖尿病的进展［19］。⑤胆汁酸代谢学说。研究发现［20］，肠道菌群可以代谢肝脏产生的胆汁酸，影响胆汁酸的信号转导，反之胆汁酸亦可以影响肠道菌群组成、调控FGF15／19以及胰岛素等的分泌，从而调控机体的糖代谢、脂代谢。可见研究者对肠道菌群和糖尿病的研究，不仅仅局限于其种属及数量，还拓展向其丰度和产物，多方位、多角度的研究肠道菌群对肠道乃至机体的作用。

1.3 肠道菌群与高脂血症现今学术界普遍认为，肠道菌群可能通过发酵一般比较难消化的食物成分，产生SCFA，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等影响脂代谢及外周组织对胰岛素的敏感性。有研究证实［21］，普洱茶中的茶褐素可以增加回肠结合胆汁酸的水平，从而抑制肠道FXR－FGF15信号通路，导致肝脏生产胆汁酸和粪便排泄量增加，使肝脏胆固醇降低，脂肪生成减少。HUANG等［21］提出减少肠道胆盐水解酶微生物的种类及数量、抑制FXRFGF15信号可能是潜在的治疗高脂血症的方法之一。张玲等［22］通过临床观察发现，采用瑞舒伐他汀治疗高脂血症，不同疗效患者的肠道菌群亦存在着显著性差异，疗效较好的A组肠道菌群中促进脂肪吸收的拟杆菌科相对丰度较疗效欠佳的B组明显减少；厚壁菌门中对降血脂有益的乳酸杆菌科的相对丰度较B组明显增多，A组F／B比值较B组显著升高。差异多样性的肠道菌群及其产物可导致血脂水平的高低不一，影响降脂力度，可见肠道菌群对血脂的调控作用也不容忽视。

1.4 肠道菌群与高血压有研究观察自发性高血压大鼠的肠道病理及肠道菌群发现［23］，该大鼠肠道菌群中厚壁菌门和乳酸菌门数量增加，拟杆菌门数量减少，F／B比值升高，其肠道中以巨噬细胞和T细胞为代表的CD68和CD3e基因表达水平也有所升高，此外，肠道的通透性也有一定程度的增加。因此，猜想肠道菌群可能是通过影响肠道的病理生理、免疫状态以及交感神经系统导致自发性高血压。还有研究［24］通过敲除小鼠β－1和β－2肾上腺素能受体分离整体交感神经驱力，以降低对肠道菌群和全身免疫系统的影响。研究发现，小鼠肠道中厚壁菌门显著增加，结肠中SCFA产量增加；肠道中幼中性粒细胞增加，表明肾上腺素能受体的表达减少可导致肠道菌群发生改变，并抑制系统免疫反应，从而改善血压的升高。陈维玉等［25］通过Spearman相关系数分析不同心血管危险分层的高血压患者肠道菌群得出，肠道菌群不仅参与高血压的演变，且随着高血压危险层级的升高，相对丰度逐渐递减。但其着眼的菌群却不是厚壁菌和拟杆菌，提出罗斯氏菌属和毛螺旋菌属对心血管有益，可降低血压。有研究证实，罗斯氏菌的增多可增加肠道丁酸盐的产量，进而促进肠道对脂肪酸的利用，减少糖酵解，进而降低内毒素症和动脉粥样硬化［26］。

2 从肠道菌群论治MS

MS患者肠道菌群存在着差异多样性，从外界干预肠道菌群中优势种群，不仅为MS的治疗提供了新的靶点，也为广大研究者提供了一个新的研究热点。

2.1 益生菌治疗现阶段国内外研究对MS有益的益生菌主要集中于乳酸菌和双歧杆菌，并不断寻找和研发新型对MS有益的乳酸菌和双歧杆菌的菌株。乳酸菌酵母296可作为心脏代谢紊乱患者生化指标和心血管相关指标［27］。双歧杆菌TMC3115可提高F／B比值，降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白水平，进而对血脂代谢产生有益的影响［28］。还有研究让糖尿病患者服用含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌的益生菌胶囊，治疗12周后发现，益生菌补充对糖尿病患者的血糖控制、炎症生物标志物和氧化应激均有改善作用［29］。目前，关于益生菌治疗的作用机制仍存在争议，随着越来越多新型菌株的被发现，其安全性和有效性都值得考究。

2.2 抗生素治疗有研究［30］通过抗生素根治幽门螺杆菌的观察发现，在第8周和1年后，患者代谢参数有明显改善，胰岛素抵抗、三酰甘油和低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平增加。亦有研究证明［31］，利福昔明可以通过增加拟杆菌的代用性以减少赤藓菌中的酒精诱导，进而预防小鼠慢性酒精性脂肪肝炎。还有研究［13］发现，抗生素治疗引起的肠道菌群变化，降低了高脂喂养和肥胖小鼠的代谢内毒素血症和盲肠内脂多糖的含量，可改善内毒素血症带来的代谢紊乱。但抗生素使用的规范性及安全性亦是一个值得深究的课题，也因此局限了抗生素对MS治疗的普及性。

2.3 中医药治疗中医特色的辨证论治体系，导致不同医家对MS的认识也各有千秋。有从藏医“三胃火”［32］体系入手，探讨肠道菌群在MS发生、发展中的影响者；有从“浊毒”［33］病机入手，将肠道菌群参与MS的演变过程系统地分为“浊瘀血分－由浊转毒－毒损脉络”三个阶段者。不同辨证体系，也使中医对MS的治疗手段亦是层出不穷。罗科学等［34］研究发现，服用调脂积冲剂治疗MS 3个月后，MS患者肠道内，对代谢有益的菌群如乳酸杆菌、双歧杆菌和丁酸盐产生菌较治疗前增多，血糖、血脂也均有一定程度地改善。张嘉琰等［35］研究发现，柴芪汤对MS大鼠糖脂代谢紊乱有改善作用，其效果相当于西药盐酸吡格列酮，但柴芪汤不仅不良反应较少，且还能改善MS小鼠的肠道损害程度。此外，还有许多单味中药及单味中药的提取物，也可通过影响肠道菌群改善MS的症状。

2.4 针灸治疗宋敏灵等［36］研究发现，针灸可改善肠道菌群数量和种类，进而对2型糖尿病起到一定的治疗作用。孙路强等［37］发现，不同经络穴位及针刺手法等都可对肠道菌群产生影响，进而改善患者代谢性疾病、免疫性疾病以及胃肠疾病的临床症状等。覃佩兰等［38］研究发现，针灸可以通过脑－肠轴来实现对肠道菌群的调节作用，进而改善机体代谢。

2.5 粪菌移植早在数千年前，中医便重视到了肠道菌群的重要性，用甘草茎或皂荚浸取粪汁，藏于竹筒或者陶罐密封，以炮制中药“金汁”“人中黄”等，用以清热凉血解毒，尤其温病大家尤爱用之。《本草分经》论述其甘寒入胃，大解五脏实热，清痰火消食积。其菌群特性虽然不同于粪菌移植液［39］，但也为粪菌移植创立了先河。叶毅等［40］通过粪菌移植及保肝药物治疗非酒精性脂肪肝患者3～6个月后发现，粪菌移植可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝功能、血脂指标及肠道菌群种类、丰度，临床疗效确切。

2.6 膳食纤维疗法国内外许多报道显示，可通过食用膳食纤维预防和改善MS相关症状。孙慧等［41］通过研究近年来11篇国内外相关横断面研究发现，摄入膳食纤维可以降低MS的患病率。贺登花等［42］利用Logistic回归模型分析不同膳食营养素因子与MS的相关性，得出“矿物质＋膳食纤维”组可改善糖脂代谢紊乱，而“供能营养素＋维生素”和“钠灰”组可促进MS的发展。

2.7 运动疗法运动是最经济，也是最有效预防和改善MS的手段。林乐涛等［43］针对不同年龄及不同代谢指标的MS患者，从运动形式、频率与时间、强度等方面拟出不同MS患者的最适运动处方。孙红梅等［44］研究发现，长期锻炼五禽戏可改善患者MS症状及相关实验室指标，且其疗效与锻炼时间呈正比。

3 结语

越来越多的证据表明，肠道菌群和MS之间存在着直接或间接的相关性，MS可导致肠道菌群发生改变，反之通过调节肠道菌群稳态对MS也有一定的影响。临证时多采用益生菌、抗生素、中医药、针灸、膳食纤维、运动疗法或粪菌移植治疗MS疗效颇佳。以肠道菌群为靶点治疗MS，是一个很有前景的研究方案，尤其是中医药特色的辨证论治体系，可以开展出更为丰富多样的治疗方案，从而更好地预防和改善MS的相关症状，为MS的治疗提供了新靶点，也为广大研究者提供了新的研究热点。今后，仍需大量的基础研究以及临床研究去加以探索和验证。