小柴胡汤的药理作用及临床应用研究进展

张志雄，刘春芳，刘明洋，孔庆辉

1 山东中医药大学 山东济南 250355

2 山东省威海市中医院 山东威海 264200

小柴胡汤源自东汉医家张仲景所著《伤寒杂病论》，因历史因素，这本书原貌已不可见，后世将本书分成《伤寒论》和《金匮要略》流传于今。小柴胡汤由柴胡半斤、黄芩三两、人参三两、半夏半升（洗）、炙甘草、生姜（切）各三两、大枣十二枚（掰）组成，具有和解少阳、扶正祛邪的功效，主治少阳病，症见口苦、咽干、目眩、往来寒热、胸胁苦满、嘿嘿不欲饮食、心烦喜呕等[1]。现代药理研究发现小柴胡汤具有调节免疫、抗炎、抗肝纤维化、抗肿瘤及调节内分泌等作用[2]，临床可用来治疗呼吸系统、消化系统、免疫系统、泌尿生殖系统及内分泌系统等的疾病。现将近年来关于小柴胡汤的药理作用及临床应用综述如下。

药理作用

1 调节免疫

免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能进行“排异识己”，以维持身体健康。有研究者表示，现代免疫学的这种调控功能与中医阴阳平衡理论相似，可为小柴胡汤调节免疫提供理论支持[3]，且相关药理实验研究发现小柴胡汤可通过刺激免疫分子的表达而发挥调节免疫的作用，如唐小云等[4]对小柴胡汤调节免疫抑制小鼠外周血淋巴细胞共刺激分子的作用进行实验研究，发现小柴胡汤可刺激CD28、CD80和CD86的表达而具有调节机体免疫的功能。王军等[5]观察小柴胡汤对免疫抑制小鼠免疫相关因子的影响，结果发现小柴胡汤调节免疫的作用可能与提高血清IL-2、IL-6及TNF-α的水平有关。金玉等[6]观察小柴胡汤对青春期痤疮的临床疗效及其对MMP-1、MMP-3、MMP-9 蛋白表达的影响，结果发现小柴胡汤可下调MMP-1、MMP-3及MMP-9的水平，发挥调节免疫、内分泌等作用。

2 抗炎

炎症是机体对刺激的一种防御性反应，常表现为发热、疼痛。小柴胡汤可通过影响炎症介质的表达、减少炎性细胞因子的生成等方面发挥抗炎作用，王丽敏等[7]研究小柴胡汤对CFA大鼠血清细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MCS-F的作用，结果发现随着小柴胡汤剂量的增加，可以改善CFA大鼠的一般状态及关节炎状态。说明小柴胡汤能够通过抑制炎性细胞因子 TNF-α、IL-1β、IL-6、M-CSF 的表达，抑制炎症反应。陈平安等[8]研究小柴胡汤干预不可分型嗜血流感杆菌（NTHi）引起肺部炎症的药效机制，结果发现小柴胡汤发挥对NTHi诱导肺炎的治疗作用，其机制是小柴胡汤能抑制炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和G-CSF的释放。孙凯滨等[9]以中医理论为指导，基于网络药理学对小柴胡汤治疗新型冠状病毒肺炎进行了深入分析，结果发现小柴胡汤中有12种抗新型冠状病毒的活性成分，证明了小柴胡汤抗新型冠状病毒肺炎的巨大潜力。

3 抗肝纤维化

肝纤维化是慢性肝脏疾病发展至肝硬化的必经阶段，肝纤维化可逆转[10]，中医药在抗肝纤维化治疗方面有其独特优势。如何有效的防止发生肝纤维化及阻止肝纤维化的发展仍然是肝病研究的热点话题之一。肝纤维化的发生与肝星状细胞活化及细胞外基质过度沉积密切相关，李晋等[11]制备大鼠肝纤维化模型后，以小柴胡汤灌胃，检测肝功能、肝脏组织学及TIMP-1、JAK2、STAT3 mRNA表达变化，结果发现小柴胡汤组血清学及病理学均有明显改善，证明了小柴胡汤可下调JAK2和STAT3的表达并阻断其信号通路，通过抑制肝星状细胞的活化发挥抗肝纤维化的作用。吴芙蓉等[12]探讨小柴胡汤对四氯化碳诱发的肝纤维化小鼠的保护作用，造模成功后，分别给予3.90、7.80、15.60g/kg剂量的小柴胡汤和水飞蓟宾，12周后，结果发现7.80、15.60g/kg组不仅可明显降低血清中ALT、AST水平（P＜0.05），减轻肝脏病理学损伤程度，减少胶原纤维沉积，还可显著抑制α-SMA、Collagen I mRNA和蛋白表达水平（P＜0.05），对化学性酒精性肝纤维化小鼠具有明显保护作用。

4 抗肿瘤

小柴胡汤不仅可通过调节免疫系统发挥抗肿瘤的作用，而且可直接作用于肿瘤细胞发挥作用[13]。于慧玲等[14]研究小柴胡汤对C6胶质瘤的抑瘤作用及免疫功能的影响，制备大鼠模型后给于小柴胡汤罐服，结果发现小柴胡汤各剂量组大鼠肿瘤明显增长缓慢，有明显抑瘤作用，这与小柴胡汤促进TNF-α、IL-2、IL-6蛋白的释放，增强免疫功能有关。杜好信等[15]用小柴胡汤作用于人食管癌细胞株Eca-109研究抗肿瘤机制，发现小柴胡汤抗肿瘤机制与阻断细胞周期、增殖抑制和凋亡诱导有关。李燕等[16]以小柴胡汤联合紫杉醇加顺铂对食管癌晚期患者的疗效进行研究，结果观察组的有效率及不良事件发生率均优于对照组。其机制可能与小柴胡汤能通过逆转外周血中免疫耐受，激活免疫应答有关。

5 调节内分泌

内分泌系统通过分泌多种激素维持正常生理状态，与人体的生长发育、代谢和生殖衰老息息相关，当内分泌系统出现紊乱则会产生疾病。研究发现小柴胡汤具有调节内分泌的功能，王缨等[17]通过文献研究，发现小柴胡汤对垂体-肾上腺-皮质功能和糖皮质激素具有双向调节作用。苏光悦[18]通过实验研究发现小柴胡汤能够维持各类神经递质的稳态、增强神经营养、调节雌、孕激素及其下游信号通路、保护神经元。杨霞等[19]实验研究发现小柴胡汤能够发挥降调糖皮质激素受体作用，机制是其调节糖皮质激素受体mRNA水平。当内分泌出现紊乱，可用小柴胡汤的 “和解”之功来调节病理性的不平衡。

临床应用

1 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，临床治疗以免疫抑制剂及糖皮质激素为主。此病在中医属于“痹病”范畴，治疗上有一定特色和优势。现代药理研究发现小柴胡汤具有调节免疫的药理作用可以用来治疗本病。孟祖东等[20]运用小柴胡汤加减治疗系统性红斑狼疮32例，并以西药美罗华治疗为对照，结果治疗组有效率总有效率96.88%，对照组总有效率78.13%，2组比较具有统计学意义（P＜0.05）。王福祖等[21]以小柴胡汤联合醋酸泼尼松片治疗系统性红斑狼疮为试验组，与纯西药组对照。结果试验组总有效率91.7%，对照组总有效率为61.5%，2组对比差异明显（P＜0.05）。可见小柴胡汤治疗本病不仅能改善症状、生化指标，还可减少副作用的发生。

2 咳嗽变异性哮喘

咳嗽变异性哮喘属于中医“咳嗽”范畴，主要以咳嗽症状为主，其病位在肺。本病发病机制与气道免疫-炎症机制、神经调节机制相互作用有关[22]，而小柴胡汤调节免疫及抗炎的作用可能是能够治疗本病的原因。吴科锐等[23]通过文献研究发现，运用小柴胡汤加减治疗本病有明显优势，不仅有效率高，而且复发率及不良反应少。马志宏[24]对咳嗽变异性哮喘82例临床观察，随机分为甲、乙2组各41例，甲组采用茶碱缓释片、氯雷他定及沙丁胺醇气雾剂治疗，乙组用加味小柴胡汤治疗，疗程为3周，结果甲组总有效率为85.4%，乙组总要效率为97.6%，乙组明显高于甲组。说明小柴胡汤加减治疗本病有效率高、复发率低、安全性高，能够明显改善肺功能。

3 胆汁反流性胃炎

胆汁反流性胃炎常以泛酸、烧心、嗳气、胃部胀满疼痛等为主要表现，其病位在胃、胆及肝，病机与脾胃虚弱、肝胃不合密切相关。小柴胡汤可和解少阳、舒肝健胃，药物相配切中病机，治疗本病能取得较好的临床效果。连东辉[25]治疗胆汁反流性胃炎138例，按治疗方式分为A、B2组，A组68例用西药治疗，B组在西药基础上加小柴胡汤加减，疗程为15d，结果B组总有效率为92.86%高于A组80.88%。可见运用小柴胡汤配合西药治疗本病，不仅能够改善患者症状，而且能预防病情复发，减少用药不良反应。陈志强等[26]用小柴胡汤治疗胆汁反流性胃炎25例，并与西药雷尼替丁联合多潘立酮为对照，4周为一疗程，观察症状缓解时间及治疗前后一氧化氮水平与超氧化物歧化酶症状积分变化，结果观察组总有效率为96.0%，对照组总有效率为72.0%，说明小柴胡汤在改善患者嗳气吞酸、胃鸣胀痛及胃脘灼痛等症状更有优势，在改善一氧化氮与超氧化物歧化酶症状积分方面更为明显，值得临床推广。

4 糖尿病

糖尿病属于中医“消渴”范畴，以“三多一少”为主要临床表现，分上、中、下三消论治，其病机主要以阴虚燥热为主。小柴胡汤通达上下、调节内外，通过调畅全身气机而调节血糖。徐静等[27]治疗100例2型糖尿病患者，随机分成观察组和对照组各50例，对照组用二甲双胍治疗，观察组在对照组基础上加小柴胡汤加减治疗，疗程为6个月。结果观察组明显优于对照组，说明配合小柴胡汤治疗糖尿病不仅有助于控制患者血糖，而且能够降低血脂。冯斌等[28]运用小柴胡汤加减治疗2型糖尿病患者60例，在降糖药物控制血糖的基础上根据患者症状使用小柴胡汤加减，有效率为93.3%。小柴胡汤治疗糖尿病能够控制血糖、血脂等指标，改善患者口干口渴、多饮多尿等症状。

5 肿瘤

肿瘤相当于中医学“症瘕积聚”等病证，病机主要是情志不畅、饮食不节等因素导致气机失调、痰湿内停、瘀血阻滞，日久渐积而成。本病极易耗伤人体正气，严重影响身心健康。现代医学治疗本病，早期多以手术切除为主，晚期则以放化疗为主。虽中医药参与治疗时，病情多数已进入中晚期或放化疗后，但中医药治疗本病能够改善患者症状，提高生活质量。庄娟娜等[29]用小柴胡汤加减治疗恶性淋巴瘤，患者局部淋巴肿大反复发作，考虑“休作有时”小柴胡汤证，遂用小柴胡汤加减治疗，20余剂治疗后肿大的淋巴结逐渐消退，病情稳定，未在复发。李琦教授[30]善于运用六经辨证结合八纲辨证诊治肿瘤，喜用小柴胡汤合方治疗恶性肿瘤，临床疗效满意。

6 其他疾病

小柴胡汤还可用来治疗中风后眩晕、慢性肾小球肾炎、慢性胆囊炎、便秘及抑郁症等，徐玉婷等[31]观察小柴胡汤加减对脑卒中后眩晕血液流变学指标的影响，结果对照组有效率为74.29%，观察组有效率为88.57%，说明小柴胡汤加减治疗卒中后眩晕疗效确切，可改善患者眩晕残余症状，其原因可能与调节血液流变学及椎基底动脉系统血流动力学有关，具有很好的理论价值和应用价值。王旭东[32]用小柴胡汤治疗慢性肾小球肾炎28例，治疗组总有效率75.0%明显高于对照组45.8%。余顺顺等[33]以小柴胡汤加减治疗慢性胆囊炎，发现小柴胡汤不仅能改善患者症状、体征，而且还可改善增后的胆囊壁，总有效率达98.57%。于永铎等[34]用小柴胡汤加减治疗慢传输型便秘60例，并与琥珀酸普芦卡必利片为对照，结果治疗组有效率为79.3%，对照组有效率为72.4%。肯定了小柴汤加减治疗功能性便秘的有效性，并且小柴胡汤能缓解患者焦虑焦虑状态，提升生活质量。徐川等[35]应用小柴胡汤加减治疗抑郁症患者20例，并与西药佳静安定对照，结果治疗组总有效率为95.0%明显高于对照组70.0%（P＜0.05），并发现其机制可能与小柴胡汤能够抑制血清细胞因子（TNF-α、IL-6及IF-γ）浓度上升有关。还有文献报道运用小柴胡汤治疗阳痿、耳鸣、头痛、尿路感染及亚急性甲状腺炎等疾病[36-40]。

总 结

小柴胡汤原为《伤寒论》中治疗少阳病，方中柴胡配合黄芩恰入少阳半表半里以解其邪；人参、大枣、生姜健脾养胃，抵邪外出，预防邪气深入；半夏合生姜降逆止呕，炙甘草既助大枣、人参、生姜养胃安中，又调和诸药，为佐使之用。徐灵胎评价小柴胡汤“妙在人参”，邪气传入少阳半表半里，可见人体自身正气已欠充足，用人参既可以扶助正气以驱邪，又可防止邪气继续深入传变。少阳病禁用汗、吐、下法，唯宜和解，可见小柴胡汤能通过调理正气与邪气之间平衡，达到人体阴阳平衡的自然状态。《伤寒论》原文101条“伤寒中风，有柴胡证，但见一证便是，不必悉具。”其“一证”虽受历代医家关注和讨论，但足以看出小柴胡汤应用之广泛。胡希恕是中国近代《伤寒论》研究者、经方家，他认为我们要活看“但见一证便是”，只要“往来寒热、胸胁苦满、嘿嘿不欲饮食、心烦喜呕”四各主要症状中有其中一个，在观察脉症就可以用小柴胡汤[41]。现代药理研究发现小柴胡汤能够调节免疫、抗炎、调节内分泌、抗肝纤维化、抗肿瘤等，可用来治疗多种疾病，疗效不仅优于纯西药治疗，而且不良反应少。但仍然存在一些不足，就目前研究的深度及广度来看，首先药理作用的研究仍然是以动物实验模型为主，且药物的来源、剂量及煎服法不够统一；其次，临床应用虽广泛，但仍然以临床观察及个案报道为主，缺乏大样本量数据支持。