糖尿病母亲婴儿的神经发育结局

邵树铭 田洪荣 综述 张晓蕊 审校

（1.北京大学人民医院儿科，北京 100044；2.沂水县人民医院内分泌科，山东沂水 276400）

随着孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）及妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）发生率的增加，糖尿病母亲婴儿（infants of diabetic mothers，IDMs）亦逐年增多，据估计，每年约有2 000万名婴儿暴露于宫内高血糖［1］。母体糖尿病（diabetes mellitus，DM）不仅与子代巨大儿、新生儿低血糖、肥胖、2型糖尿病和代谢综合征等风险增高相关［2-5］，还会影响胎盘代谢和内分泌功能，使胎儿暴露于母体高血糖、脂毒性、氧化应激、炎症和胰岛素抵抗的宫内环境中，对器官发育和功能产生深远影响［6］。同时，IDMs生后有发生新生儿低血糖的风险，也可能导致新生儿神经系统损伤［7］。然而迄今为止，关于IDMs的研究大多集中于围生期结局及体格发育方面，对其近远期神经发育情况的研究相对较少。因此，本文查阅相关文献，从感知觉、运动、语言、智力发育、神经精神疾病、神经学检查、药物影响等方面对IDMs的神经发育结局予以总结。

1 对感知觉的影响

1.1 视觉

动物模型研究表明，宫内高血糖暴露可导致视网膜神经上皮层早期破坏，从而对胚胎视网膜发育造成不利影响，并且可能会持续到成年时期［8］。Torres-Espínola等［9］通过评估皮层视觉诱发电位中P100波的潜伏期和波幅并计算视力发现，IDMs在3月龄时视力较对照组明显下降，而在18月龄时虽然视力与对照组差异无统计学意义，但皮层视觉诱发电位的潜伏期明显延长，这可能是由于母体糖代谢异常导致胎儿大脑受损所致。另外，Walter等［10］发现，需要降糖药物治疗的GDM是子代眼部感染/炎症、视力障碍等眼病发病率增高的独立危险因素。因此，需密切监测IDMs的视觉发育及眼病情况，以期获得更好的眼科结局。

1.2 听觉

目前关于IDMs听力障碍的研究有限，机制也不甚明确。Lee等［11］研究发现，IDMs组不同程度听力损失率为71.1%，显著高于非IDMs组（听力损失发生率为45.5%），并更易患双侧耳聋、中重度耳聋及感音神经性耳聋。可能的原因是，孕期血糖控制不佳导致发育中的内耳血管损伤及基因表达异常，从而对子代听力造成损害。因此，IDMs生后应注意及时行听力检查，并定期随访，争取尽早发现听力异常，降低听力损失的风险。

1.3 味觉

母亲孕期较高的血糖水平可能会影响胎儿的味觉发育，Zacche Sa等［12］通过在新生儿舌背涂抹葡萄糖、氯化钠、柠檬酸和盐酸奎宁后，观察其面部表情变化以评估新生儿对甜、咸、酸、苦4种味道的反应发现，IDMs对甜味、酸味和苦味的面部反应与正常新生儿没有差异，对咸味则表现出更喜欢的面部反应。Dugas等［13］研究中，婴儿早期（<9月龄）添加果汁的IDMs，在儿童期饮用大量果汁的频率更高，提示早期接触甜食可能会影响IDMs口味的偏好。但目前此类研究相对较少，尚需深入研究，明确母体DM对子代味觉及口味偏好的影响。

1.4 痛觉

Mehler等［14］评估了43名足月IDMs和30名正常婴儿3月龄时对肌肉注射疫苗的疼痛反应，包括接种后的行为、生理、激素及脊髓敏感化。研究发现，与正常婴儿相比，IDMs对疼痛的激素和生理反应增强，脊髓敏感化增加，表现为心率峰值高，恢复基线时间长及更高的皮质醇峰值和相对皮质醇增加，并且屈肌反射阈值显著降低。可能的机制为，母体DM可使婴儿脐带血中脂联素水平降低及瘦素水平升高，从而改变下丘脑-垂体-肾上腺轴对疼痛的反应性；另外，IDMs生后监测末梢血糖次数高于对照组，生后早期重复性疼痛刺激引起的痛觉过敏也可能会对其后期对疼痛的反应造成影响。因此，IDMs生后应尽快维持血糖的稳定，尽量避免过多的疼痛刺激，以降低后期对疼痛的反应性。

2 对运动、语言及智力发育的影响

2.1 运动发育

一项纳入了13项研究的Meta分析［15］显示，母体DM与子代大运动和精细运动发育下降有关，并且患有PGDM母亲的子代运动发育更差，可能与PGDM母亲高血糖水平更严重及持续时间更长有关。但Loeb等［16］对早产IDMs的研究发现，IDMs大运动及精细运动与对照组无明显差别。因目前关于IDMs运动发育的研究相对有限，且尚无定论，还需进一步研究以明确母体DM对子代运动功能的影响。

2.2 语言发育

脑源性神经营养因子在神经发育和神经通路成熟过程中起重要的调节作用，Su等［17］评估了IDMs在12月龄时的语言发育情况发现，与对照组相比，IDMs语言综合评分明显降低，并且IDMs组血清脑源性神经营养因子水平显著降低。Loeb等［16］通过评估23～36周早产儿在30月龄时的语言发育情况发现，IDMs总体语言能力明显低于健康早产儿。故母体DM可能不利于子代的语言发育，应注意监测IDMs语言发育情况，必要时及早进行相关筛查及干预。另外，脑源性神经营养因子或可成为IDMs语言发育异常的早期筛查指标。

2.3 智力发育

目前关于母亲DM对子代智力发育影响的研究存在争议。Fraser等［18］发现母亲DM与子代4岁、8岁、16岁时的学业成绩或智商偏低有关。Heldarskard等［19］也发现IDMs在15～16岁的学业成绩平均绩点低于对照人群。而在Veena等［20］研究中则显示，IDMs与对照组相比，学习、长期记忆等方面得分相对更高，其差异性可能与研究人群及方法等因素有关。因此，未来需更大规模的前瞻性研究以确认IDMs与智力发育等情况的关系。

3 对神经精神疾病的影响

母体DM引起的氧化应激、炎症和母体高血糖，可能对胎儿大脑发育产生不利影响，从而影响其长期的神经发育行为，增加神经精神发育障碍的易感性［21-22］，目前已有研究支持IDMs易发生神经精神疾病。一项包括2004～2014年间649 043名新生儿的芬兰全国性队列研究发现，PGDM伴严重肥胖的母亲，子代注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）、行为障碍、情绪障碍等神经精神发育障碍的发病风险均增加［23］，其中需要胰岛素治疗的PGDM风险最高，其次是非胰岛素治疗的2型DM和GDM［6］。

3.1 ADHD

ADHD是最常见的儿科神经精神疾病之一，表现为注意力缺陷、多动和冲动，严重影响患儿的生活质量，给家庭和社会带来巨大负担［21，24］。Guo等［25］研究发现，母亲PGDM与子代患ADHD的风险增加有关。Lin等［21］随访发现，无论PGDM还是GDM母亲的子代，ADHD发生率均较普通新生儿高，可达非IDMs的2.6倍，尤其是男性和足月儿发生率更高。因现有研究均提示IDMs易发生ADHD，因此，DM母亲不仅需加强孕期血糖管理，更需关注子代的行为发育问题，争取早发现、早干预、早治疗。

3.2 ASD

ASD患儿存在广泛性社交障碍、沟通问题和限制/重复行为，对患儿的日常生活及学习造成负面影响［26-27］。Meta分析［28］表明，母亲DM与子代ASD有显著关联，DM母亲比非DM母亲子代患ASD的风险高62%。Xiang等［29］研究也发现，1型DM、2型DM和妊娠26周之前诊断为GDM的母亲与未患DM的母亲相比，子代患ASD的风险明显增加。母亲DM的严重程度和暴露时间可能与IDMs患ASD的风险相关，因此，对于DM病程长和/或血糖控制不佳的母亲所产的子代更需关注其行为问题及加强ASD的筛查。

3.3 喂养困难

喂养困难（feeding and eating disorders，FED）是婴儿期和儿童早期常见的神经发育障碍之一［30］。Wang等［22］在一项基于丹麦全国人群的队列研究中发现，IDMs患FED的风险比普通新生儿增加64%。约三分之一的IDMs会发生FED，这也是导致住院时间延长和亲子分离的主要原因［31］。在Viswanathan等［32］研究中，患FED的IDMs中胃食管反流的发生率约40%，且应用抑酸药物不能改善其临床症状。因此，IDMs生后需注意密切监测喂养情况，加强喂养训练，同时也需要注意进一步研究探索胃食管反流以外的因素对FED的影响。

3.4 脑性瘫痪和癫痫

Yuan等［33］对中国河南省0～6岁儿童脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）的危险因素分析显示，母体GDM是子代CP的高危因素。Strøm等［34］在一项超过130万儿童的挪威全国队列研究中发现，患有PGDM等慢性病的母亲与子代患CP的风险增加有关，这可能是由于母亲更严重的代谢紊乱或妊娠早期疾病的存在，导致胎儿脑发育更容易受到结构损伤。另外，Glass等［35］发现，IDMs出生后立即发生癫痫的风险增加。由于CP和癫痫均可对患儿生命质量造成严重不良影响，因此对IDMs需加强对神经系统异常症状及体征的监测，尽可能早期干预及治疗。

4 对神经学检查的影响

4.1 脑磁图及脑电图

非侵入性的生物磁及生物电技术目前已广泛应用于临床。Avci等［36］对28名DM母亲进行胎儿脑磁图检查发现，DM组胎儿背景脑活动α、β频段均显著低于对照组。其中血糖控制良好组相比于对照组，仅有α频段的改变，而血糖控制不良组在α、β、δ、θ4个频段均有改变。提示母体DM异常的新陈代谢可能对胎儿的大脑活动和成熟度造成影响。而Léveillé等［37］对25名IDMs出生后48 h内的脑电信号进行定量分析，校正胎龄后发现，与对照组无明显差别。但因目前此类研究较少，且样本量较小，宫内及生后的研究结果也有所差别，因此结论有待商榷。基于脑电图、脑磁图无创性的优点，后续可进行大规模的研究，以验证IDMs宫内及生后有无相关的异常改变。

4.2 头颅影像学检查

弥散张量成像是一种可检测脑白质病变的无创性技术，其中各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是常用的参数之一。脑白质纤维的损伤可导致FA的改变，而FA值可能与脱髓鞘和轴突改变密切相关。Xuan等［38］对31例IDMs（校正胎龄33.42～36.00周）进行头颅影像学检查并比较两组的FA值发现，与对照组相比，IDMs在胼胝体压部、内囊后肢及丘脑均可检测到明显的细微白质异常，FA值显著降低。进一步研究发现，FA值与新生儿行为神经评分呈正相关。因此，弥散张量成像参数或可成为评估IDMs早期细微脑白质异常的指标，但尚需多中心大样本量研究证实其准确性。

5 药物对神经发育结局的影响

胰岛素及二甲双胍是DM患者孕期常用药物，由于胰岛素不穿过胎盘，所以对胎儿相对安全，而二甲双胍可以通过胎盘［39］。目前已有研究关注药物对IDMs的神经发育结局的影响。Landi等［40］研究发现，母亲孕期应用二甲双胍与应用胰岛素治疗，子代的神经发育结局无明显差异。Meta分析［39］也指出，母亲在孕期接受二甲双胍治疗与母亲接受胰岛素或安慰剂治疗的IDMs在神经生理发育方面没有差异，不影响孩子的运动、语言或社会发展。虽然目前研究发现两种降糖药物对IDMs神经发育结局的影响无明显差别，但由于需要胰岛素及二甲双胍等降糖药物治疗的DM较未用药的DM，血糖水平更高且更不易控制，母体的代谢异常可能会更加明显，从而对子代神经发育结局产生不利影响，因此，需要降糖药物治疗的DM患者，更需关注其子代的神经发育情况。

6 展望

综上所述，虽然目前有关IDMs神经发育结局的研究相对有限，但现有研究提示IDMs的感知觉、运动、语言、智力发育等受到不良影响的可能性较大，并可能导致ADHD、ASD等神经精神疾病发生风险增加，以及脑磁图、脑电图及头颅影像学的改变。因此，无论是PGDM还是GDM，特别是需要药物治疗的DM母亲，孕期需严密监测及控制血糖，新生儿生后需及时完善神经发育评估，尽早识别异常的神经系统症状及体征，以启动适当的评估和治疗，降低神经精神发育障碍的风险。虽然IDMs神经发育的机制已有一定的研究，但目前大部分机理尚不明确，仍需进一步探究明确。另外，由于现有研究中的评估工具、样本量及研究人群不尽相同，因此，可能导致研究结果尚有争议，故更大规模、更长时间的随访研究及更全面统一的评估方法的使用，对于阐明及证实IDMs神经发育情况更有意义。