关注TNF-α抑制剂在葡萄膜炎治疗中存在的感染和肿瘤发生及进展风险

池滢 杨柳

北京大学第一医院眼科 100034

非感染性葡萄膜炎属于免疫介导的炎症性疾病，常规的治疗方法主要包括糖皮质激素、非糖皮质激素类免疫调节剂和生物制剂的应用[1]。这些药物的共同作用机制是抑制免疫系统功能，因此机体感染和肿瘤的发生成为患者长期应用这些治疗药物的主要安全隐患。随着生物制剂类药物在葡萄膜炎治疗中的广泛应用，难治性葡萄膜炎的治疗效果逐渐改善，但临床工作发现，应用生物制剂的患者发生感染的风险增加，尤其是结核性疾病和肝炎，并且肿瘤发生的概率也明显增加，而多数医生对生物制剂应用的安全性关注和认识尚不足。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)抑制剂是较早用于炎症性肠病、类风湿性关节炎等疾病治疗的生物制剂，已有研究发现长期应用该制剂的患者出现结核病、乙肝和非黑色素瘤性皮肤肿瘤的风险明显升高[2]。目前应用于眼科的生物制剂主要为TNF-α抑制剂，但其在眼科大规模应用的时间尚短，有关眼科生物制剂长期应用安全性问题的研究文献较少。

TNF-α抑制剂包括单克隆抗体和融合蛋白两大类。单克隆抗体类包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗，融合蛋白类包括依那西普。目前虽然仅有阿达木单抗经FDA获批用于非感染性中、后、全葡萄膜炎患者的治疗，但其他种类的TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗、依那西普等也被用于一些合并全身疾病的葡萄膜炎或炎症难以控制的严重葡萄膜炎。TNF-α抑制剂应用带来的安全性问题主要集中在继发全身或局部组织感染、增加肿瘤患病风险和药物的免疫原性，感染问题包括严重感染、术后感染、结核病和乙型肝炎，肿瘤患病风险增加的疾病主要包括淋巴瘤、非黑色素性皮肤肿瘤和原有肿瘤的复发。

1 TNF-α抑制剂长期应用的感染风险

葡萄膜炎增加感染和肿瘤风险的因素并不仅仅与治疗方法关联，疾病本身也有增加感染和肿瘤发生的风险。然而，感染风险的增加，尤其是结核感染风险仍被列为TNF-α抑制剂应用相关的主要安全问题。

1.1 TNF-α抑制剂应用相关严重感染

严重感染是指感染后患者需住院并采用抗生素静脉滴注进行治疗及暂停TNF-α抑制剂应用的情况。严重感染的部位包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统和皮肤软组织等，其中以呼吸道感染和胃肠道感染更常见。常规剂量的TNF-α抑制剂(包括阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普)应用是否会增加严重感染的风险尚有争议，但认为以下情况会增加严重感染的风险：(1)多数研究认为阿达木单抗和依那西普并未增加严重感染风险，而英夫利昔单抗会增加患者严重感染的风险[3-4]；(2)相对于常规剂量，接受2～3倍推荐剂量阿达木单抗和英夫利昔单抗的患者严重感染的风险增加[5]；(3)TNF-α抑制剂联合其他免疫抑制剂，尤其是联合每日1次≥10 mg糖皮质激素者感染风险增加[4]；(4)2种以上的TNF-α抑制剂应用增加严重感染风险[6]；(5)中、重度炎症本身也使严重感染的风险增加[7]。TNF-α抑制剂剂量加倍、联合其他免疫抑制剂以及2种以上TNF-α抑制剂多用于重度炎症的治疗，因此对于原发炎症病变严重或炎症难于控制、用药情况复杂的患者应重点关注严重感染的发生。

1.2 TNF-α抑制剂应用相关术后感染

TNF-α抑制剂应用是否增加术后感染风险尚有争议，不同疾病或不同药物的研究结果均有不同，目前尚无眼部手术术后感染风险增加的报道。应用英夫利昔单抗的炎症性肠病患者腹部手术后手术部位感染、非手术部位感染和总体感染风险均增高[8-9]。有研究观察银屑病、类风湿性关节炎及炎症性肠病患者在接受各种手术前是否停用TNF-α抑制剂与感染风险发生的关系，发现与停药2～4个半衰期相比，术前未停用药物者术后感染风险增加[10]。因此，英国皮肤科医师协会和英国风湿病学会的生物制剂治疗指南中建议重大手术前应停止生物制剂的应用至少4个药物半衰期，即停用依那西普2周、阿达木单抗6～8周、英夫利昔单抗6周，无感染迹象和伤口愈合较好者术后可重新用药。

1.3 TNF-α抑制剂应用与结核病感染

我国是结核病高发国家，结核病发病人数居全球第2位[11]。TNF-α在结核病感染的控制中发挥了核心作用，可提高巨噬细胞的吞噬能力、杀死结核分枝杆菌，并促进结核病分枝杆菌感染后周围肉芽肿的形成，阻断其播散途径，故在众多生物制剂中，TNF-α抑制剂激活结核感染的风险最高[12]。TNF-α抑制剂导致结核发生的风险有2个高峰，第1个高峰是开始治疗后的3个月内，多是结核潜伏感染的活化，第2高峰是治疗后第20～24个月内，多为新发结核感染[13]。此外，联合应用糖皮质激素及非糖皮质激素免疫调节剂也会增加结核感染激活的风险。所以，TNF-α拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识建议接受TNF-α抑制剂治疗的患者治疗前均应进行结核病筛查，包括：(1)详细询问结核病相关病史；(2)行胸部X线检查，必要时行CT检查；(3)结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和/或干扰素-γ释放试验(interferon-γ release assay，IGRA)，结核病发病高危人群、卡介苗接种者、曾接受免疫抑制治疗者、合并糖尿病及TST硬结≥10 mm的患者建议优选IGRA[14]。

诊断为潜伏结核和陈旧性结核的患者须行预防性抗结核治疗，常用治疗方案为异烟肼、利福平/利福喷丁联合抗结核治疗。预防性抗结核治疗至少4周后开始使用TNF-α抑制剂。活动性结核病患者应立即推荐至专科医院就诊以尽早接受标准治疗。对TNF-α抑制剂应用前发现活动性结核病的患者，各指南均推荐最好在完成抗结核治疗后开始应用TNF-α抑制剂，但关于抗结核治疗后应用TNF-α抑制剂的时机各指南意见并不一致。如果在TNF-α抑制剂使用期间发现活动性结核病应停止TNF-α抑制剂应用，至少应在抗结核治疗且患者症状好转后才能恢复TNF-α抑制剂的应用[14-15]。

由于TNF-α抑制剂治疗期间存在潜伏结核病激活的可能性，建议所有潜伏结核病或结核病治疗史的患者在开始TNF-α抑制剂治疗的第3个月、6个月及随后的每6个月监测活动性结核病的症状和体征、胸部X线表现及IGRAs，持续至停药后3个月。初始检查TST、IGRA阴性患者应每年检查一次TST、IGRA。

1.4 TNF-α抑制剂应用与乙型肝炎

不同种类的免疫抑制剂应用对潜伏性乙型肝炎感染再激活的风险不同，目前眼科常用的免疫抑制剂中，糖皮质激素、甲氨蝶呤和TNF-α抑制剂激活乙肝潜伏感染的风险较高[16]。TNF-α抑制剂可使病毒逃脱宿主的抗病毒免疫防御机制，从而促进乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的复制，激活HBV复制的风险取决于用药前患者的感染状态。TNF-α抑制剂对于HBsAg阳性及HBsAg阴性/anti-HBc阳性的患者均有病毒激活风险，对不使用抗病毒药物的HBsAg阳性患者激活风险更高，对应用抗病毒药物的HBsAg阳性患者以及不应用抗病毒药的HBsAg阴性/anti-HBc阳性患者相对安全，但须严密监测。曾接受免疫抑制剂治疗者、anti-HBs阴性或抗体滴度较低者、以及应用英夫利昔单抗的患者病毒再激活的风险增加，而接受抗病毒预防性治疗可以降低患者病毒激活的风险[17-18]。

拟采用TNF-α抑制剂治疗的乙型肝炎患者推荐采用下列措施：(1)应用TNF-α抑制剂前常规筛查HBsAg和anti-HBc；(2)HBsAg阳性的活动性肝病患者(临床症状、肝酶升高和/或高病毒载量)开始TNF-α抑制剂治疗前应控制乙肝病毒感染；(3)无症状的HBsAg阳性携带者建议接受抗病毒预防措施；(4)anti-HBc阳性/HBsAg阴性的患者如HBV-DNA阳性建议进行预防性抗病毒治疗，HBV-DNA阴性者不建议接受常规预防措施，但应每3个月进行肝功能和病毒滴度检测，发现HBV-DNA阳性时应启动预防性治疗方案；(5)抗病毒治疗应在TNF-α抑制剂应用前2～4周开始，持续到停止TNF-α抑制剂后至少6个月；(6)强烈建议对anti-HBs血清检测阴性者进行疫苗接种[18-19]。

2 TNF-α抑制剂应用后的肿瘤发生风险

由于炎症可激活原癌基因，所以自身免疫性炎症性疾病的患者肿瘤发生率偏高。理论上讲，TNF-α在肿瘤的发生过程中可发挥双重作用。一方面，TNF是参与肿瘤免疫监测的细胞因子之一，另一方面，炎症可能通过TNF等其他细胞因子途径促进血管生成和肿瘤细胞的扩散。TNF-α抑制剂既可能降低肿瘤的免疫监测，也可能缓解炎症对肿瘤的促进作用。临床研究显示，应用TNF-α抑制剂的类风湿性关节炎、炎症性肠病及强直性脊柱炎患者淋巴瘤和实体肿瘤发生风险增加的证据有限[20-21]。依那西普和英夫利昔单抗应用后肿瘤的发病风险高于阿达木单抗，但均不超过普通人群的发病率[3]；而皮肤肿瘤，尤其是非黑色素瘤性皮肤肿瘤患病风险增加[22]。实际上，皮肤肿瘤的发病风险亦与甲氨蝶呤、环孢素等非糖皮质激素免疫调节剂的应用相关，而临床上TNF-α抑制剂联合免疫抑制剂应用的患者比例很高，所以TNF-α抑制剂是否增加皮肤肿瘤的发病风险尚不能明确。

侵袭性癌症的治疗过程中除长期行糖皮质激素辅助治疗外禁止使用免疫抑制剂和生物制剂，因此55岁以上的患者须通过全身相关检查排除肿瘤后方可考虑TNF-α抑制剂的应用，包括胸部和腹部的CT扫描及女性乳腺癌和男性前列腺癌的筛查。如果TNF-α抑制剂应用期间发现肿瘤应中断治疗，直至肿瘤得到控制[23]。虽然有研究显示TNF-α抑制剂并不增加近期肿瘤患者的复发风险，但专家建议完成肿瘤治疗与开始/恢复免疫抑制治疗至少间隔2年[24]。

尽管TNF-α抑制剂的应用增加感染和肿瘤发生或发展的风险，但仍显示其可有效地控制葡萄膜炎，减少糖皮质激素应用的时间和由此带来的并发症，并可明显改善葡萄膜炎患者的预后，因此眼科医生只有充分了解和密切关注TNF-α抑制剂的应用带来的可能风险并加以预防和监测，才能为患者带来最大的获益。充分了解TNF-α抑制剂临床应用过程中可能的风险有助于我们通过物理检查手段、症状和病史评估进行潜伏和活动性结核的筛查并给予早期有效干预，然后再应用TNF-α抑制剂。为了降低肝炎发生的风险，应用TNF-α抑制剂前应常规筛查HBV、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒，anti-HBs阴性者应注射乙肝疫苗。为预防其他严重感染的发生，患者接受带状疱疹、流行性感冒、人乳头状瘤病毒、肺炎等疫苗的注射可能有积极作用。对于肿瘤患者来说，选择合适的治疗方案和用药时机或进行可疑肿瘤的筛查至关重要。

TNF-α抑制剂对于一部分难治性葡萄膜炎的治疗具有较好的疗效。虽然TNF-α抑制剂在风湿免疫性疾病的治疗中已应用多年，其安全性也已得到认可，但其在眼科临床的应用仍处于起步阶段，眼科医生应充分认识TNF-α抑制剂临床应用中可能存在的严重不良反应，规范用药前后的筛查或防控措施以及用药过程中的监测方法，尽量减少或避免药物应用带来的感染和肿瘤发生及发展的风险。

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