甲状腺癌与乳腺癌关系研究进展

程嗣钧， 张 洁

1.大连医科大学，辽宁 大连 116044；2.大连医科大学附属第一医院 肿瘤内科，辽宁 大连 116021

多重癌是指先后发生于同一患者体内不同器官、系统或同一器官不同组织来源的两种及两种以上的原发恶性肿瘤。提高对多重癌的认识，有助于诊疗方案的选择，提高患者生存率[1]。乳腺癌是第二大常见癌症，也是女性诊断频率最高的癌症之一。近年来，甲状腺癌和乳腺癌发病率明显增加，且在女性中发病率处于较高水平。多项研究表明，甲状腺癌与乳腺癌发病密切相关[2-3]。现就甲状腺癌与乳腺癌的流行病学特征、共同危险因素、异时性及临床特征进行综述。

1 甲状腺癌与乳腺癌流行病学特征

根据2012年环球统计数据，乳腺癌是第二大常见癌症，也是女性诊断频率最高的癌症之一，全球约有167万女性被诊断为乳腺癌。因乳腺癌生存率较高，诊断年龄相对年轻，乳腺癌存活者的数量正逐渐增加，其与甲状腺癌的关系也逐渐引起临床的关注[4]。有研究表明，女性甲状腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了0.67倍；女性乳腺癌患者罹患甲状腺癌的概率增加了2倍。值得注意的是，尽管两种癌症均好发于女性，但两种疾病在男性中同时发生的情况更常见，男性甲状腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了29倍；男性乳腺癌患者罹患甲状腺癌的概率增加了19倍[5-6]。因此，探讨乳腺癌发病的危险因素，了解其与甲状腺癌的关系于肿瘤的防治具有重要意义。

2 甲状腺癌与乳腺癌的共同危险因素

甲状腺癌合并乳腺癌的发生原因目前仍未十分明确。有研究表明，乳腺癌和甲状腺癌具有一些共同的致病因素，如激素、肿瘤基因易感性、肥胖、机体免疫力或者免疫监控能力下降、放疗与化疗等[7]。

2.1 激素 乳腺癌通常由雌激素和孕激素受体上调引起。An等[8]研究发现，在合并甲状腺癌的乳腺癌患者组织中，雌激素和孕激素受体的表达明显高于单独乳腺癌患者。此外，有体外研究表明，甲状腺激素，特别是T4，可以通过乳腺癌细胞核雌激素α受体及刺激乳腺癌细胞αvβ3受体两种途径使其增殖。Hercbergs等[9]研究发现，当患者T4被药物消除并被3,5,3′-三碘-l-甲状腺原氨酸(T3)替代时，多种晚期实体肿瘤(包括乳腺癌)会稳定或体积减小。

2.2 肿瘤基因易感性 家族因素在癌症的发展过程中发挥重要作用。有研究表明，乳腺癌患者亲属中，甲状腺癌的发病率较高[10]。Cowden综合征是目前已知的会增加同一个体患乳腺癌和分化型甲状腺癌风险的肿瘤综合征，由肿瘤抑制因子PTEN突变引起[11]。PTEN能够通过PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞存活、增殖和迁移，从而促进肿瘤发生发展，增加了乳腺癌和甲状腺癌的发生风险[12]。另有研究发现，表观遗传变化，如长链非编码RNA的表达改变，可能影响肿瘤基因的易感性。Tracy等[13]研究表明，一种新的长链非编码RNA MANCR(有丝分裂相关长链非编码RNA；LINC00704)在乳腺癌患者组织和细胞中表达上调，其在侵袭性乳腺癌基因组稳定性中发挥作用。Lu等[14]研究结果显示，MANCR在甲状腺癌中表达上调，提示其可能在甲状腺癌的发生发展中起重要作用。以上两项研究结果提示，MANCR在甲状腺癌与乳腺癌中具有共同的转录调控作用。甲状腺激素作用的典型途径是通过核激素受体甲状腺激素受体α和甲状腺激素受体β。甲状腺激素受体β在乳房和甲状腺组织中均表达[15]。在甲状腺和乳腺癌模型中，甲状腺激素受体β功能的恢复延迟了肿瘤进展，表明甲状腺激素受体β是一种肿瘤抑制因子。RUNX2在甲状腺癌、乳腺癌中均存在异常表达[16]，推断RUNX2是乳腺癌和甲状腺癌的可能驱动因素。甲状腺激素介导的机制在这两种组织中均较活跃[17]。

2.3 机体因素 肥胖可能为乳腺癌、甲状腺癌发生的危险因素。Hwang等[18]进行了一项大规模对照研究，认为体质量增加的中年人群发生甲状腺癌的风险更高，体质量指数与甲状腺癌发病率呈正相关。同时，韩国的一项研究报告也指出，控制体质量增加可能会减轻甲状腺癌的负担[19]。此外，Yung等[20]研究指出，肥胖与绝经前和绝经后患有早期乳腺癌女性的总体病死率及乳腺癌特异性风险的增加有关，同时肥胖也会增加早期乳腺癌女性继发恶性肿瘤的风险。有动物研究发现，高脂饮食可通过JAK2-STAT3通路促进小鼠模型中甲状腺激素受体β和PTEN突变体的甲状腺肿瘤生长；而在动物异种移植模型中，增加的STAT3活性已被证实可促进乳腺癌进展[21]。此外，机体免疫力或者免疫监控能力下降可增加肿瘤的发生风险[22]。

2.4 其他因素 环境因素，包括治疗方式，如放疗治疗乳腺癌或放射性碘治疗甲状腺癌，可能在两种疾病的发生中发挥病因作用。但放疗、化疗在乳腺癌和甲状腺癌之间的关联中所起的作用仍具有争议。虽然使用放疗治疗乳腺癌会增加某些肿瘤的发生风险，如白血病和肺癌，但其在甲状腺癌的发生风险中尚无明确的相关性[23]。

3 甲状腺癌和乳腺癌的异时性

3.1 人表皮生长因子受体2 人表皮生长因子受体2是甲状腺癌重要的危险或预后因素，人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者比阴性患者更容易发生异时甲状腺癌[24]。

3.2 药物治疗 约80%的乳腺癌患者激素受体为阳性。通过靶向雌激素受体的选择性雌激素受体调节剂是多数乳腺癌患者治疗的基石。然而，甲状腺功能可能会受到选择性雌激素受体调节剂治疗的影响，刺激甲状腺，影响激素产生[25]。

3.3 碘 甲状腺与乳腺功能重叠的领域包括膳食碘的摄取和利用。碘缺乏是甲状腺癌发展的公认危险因素。有研究发现，在甲状腺癌细胞中，碘缺乏通过部分由缺氧诱导因子-1介导的途径诱导血管内皮生长因子，而非通过活性氧诱导血管生成表型[26]。因此，碘缺乏可能为甲状腺癌细胞的异常增殖提供了血管生成环境，增加膳食碘摄入量的策略可能会降低乳腺癌的发生风险[27-28]。碘是甲状腺产生甲状腺激素所必需的元素。而在乳房中，碘除了在母乳中作为一种营养素外，其在正常或患病的乳房中尚无已知的作用。乳腺癌组织能够吸收放射性碘，而正常的、非泌乳的乳腺组织并不摄取[29]。上述研究为育龄女性易患乳腺癌提供了可能的依据。

4 甲状腺癌与乳腺癌的临床特征

有研究表明，乳腺癌与甲状腺癌存在一定的关系，两者中任一种癌症患者发生另一种癌症的风险均高于正常人群[30-32]。乳腺癌女性患非恶性甲状腺结节比例高于无乳房肿瘤女性[33]。值得注意的是，甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌和乳腺浸润性导管癌或导管内癌是甲状腺合并乳腺癌患者的主要病理类型。对甲状腺癌患者或乳腺癌患者治疗后随访应该常规行甲状腺和乳腺的相关检查[34]。

5 小结

甲状腺癌和乳腺癌的危险因素具有共同特征，如遗传易感性，体内激素水平，碘的摄取和利用等。虽然乳腺癌和甲状腺癌的同步和异时发生之间的确切关系仍具有争议和不确定，但对这两种肿瘤关系的研究将提高临床医师对这两种恶性肿瘤的生物学行为的认识，促进临床实践。