临床药师参与新型冠状病毒肺炎特殊人群患者的药学监护体会

李建娥，王菁，刘纪杉，迪力夏提·艾尼瓦尔，周卫刚

作者单位： 830013 乌鲁木齐市，新疆维吾尔自治区第六人民医院药学部

2019年12月以来，武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎患者[1]，随后疫情在国内蔓延，我院作为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)定点收治医院，疫情期间共收治了近30例患者。COVID-19临床治疗主要参考国家卫健委发布的2019-nCoV感染的肺炎诊疗方案(以下简称诊疗方案)，诊疗方案推荐使用的抗病毒药物多处于临床试用或临床研究阶段，患者用药存在一定的风险。临床药师应协助一线医护人员做好COVID-19患者的用药监护。本研究从临床药师参与COVID-19特殊人群患者3例的药物治疗过程，探讨COVID-19特殊人群患者的药学监护体会。

1 病例资料

病例1：患儿，3岁7个月，女，身高97 cm，体质量13 kg。患儿与COVID-19确诊患者有密切接触史，有武汉旅居史；2月5日外院胸部CT示：左肺下叶内基地段斑片影。2月12日2019-nCoV核酸检测阳性。为求进一步诊治，2月13日以“COVID-19待确认”转入我院。入院查体：T 36.6 ℃，P 90 次/min，R 22 次/min，BP 90/60 mmHg，余查体未见阳性体征。患儿偶有打喷嚏，流少量清鼻涕，依据实验室及影像学检查结果，考虑患儿为COVID-19(普通型)。自治区COVID-19救治专家组(以下简称专家组)参考诊疗方案(第五版)[1]，给予患儿重组人干扰素α1b注射液30 μg雾化吸入每天2次；洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)口服液1.5 ml口服，每天2次；连花清瘟颗粒1/2袋口服，每天3次。临床药师与医师沟通：LPV/r口服液必须与食物同服，本品含有高浓度乙醇，口感差，与家属交代服药的依从性，用药期间严密监测肝功能。2月18日复查生化：总胆红素25.89 μmol/l，血常规：WBC 12.82×109/L，N% 80.90%。患儿偶有恶心、干呕不适，结合胆红素升高，考虑可能为药物不良反应，停用LPV/r口服液，给予熊去氧胆酸胶囊125 mg口服，每天1次降胆红素治疗；患儿血象升高考虑感染，给予头孢羟氨苄颗粒治疗。临床药师与医师沟通，尽管当天已停用LPV/r口服液，考虑药物在体内未完全清除，仍需严密监测患儿服用头孢羟氨苄后有无双硫仑样反应。2月20日停用干扰素雾化。参考诊疗方案(第六版)[2]，给予阿比多尔片0.05 g口服，每天3次，2月21日复查血常规、胆红素恢复正常，停用连花清瘟颗粒、熊去氧胆酸胶囊、头孢氨苄颗粒，2月27日停用阿比多尔片。3月2日3次复查2019-nCoV核酸检测阴性，患儿治愈出院。

病例2：患者，32岁，女。患者与COVID-19确诊患者有聚餐史；2月6日外院2019-nCoV核酸检测阳性；胸部CT示：双肺多发斑片状及磨玻璃状密度影，考虑炎性病变。为求进一步诊治，2月7日以“(1)2019-nCoV感染的肺炎；(2)孕2产1孕22+6周中期妊娠”转入我院。入院查体：T 36.6 ℃，P 97 次/min，R 23 次/min，BP 90/70 mmHg，心肺未见明显异常。腹部微隆起，子宫增大如孕5月大小，可触及胎体。胎心音150 次/min。其余查体未见明显阳性体征。实验室检查血红蛋白(Hb)98 g/L，补充诊断：妊娠合并轻度贫血。患者各项检查符合2019-nCoV感染特点，给予LPV/r 2片口服，每天2次；重组人干扰素α1b注射液50 μg雾化吸入，每天2次；连花清瘟胶囊1.4 g口服，每天3次。密切监护患者药物不良反应。连花清瘟胶囊成分复杂，临床药师建议妊娠期谨慎服用。经专家组讨论停用连花清瘟胶囊。监测血气分析评估治疗效果，监听胎心。2月18日产科B超：中期妊娠，单活胎(超声孕周：符合孕周约25周)。2月19日停用LPV/r和干扰素。3次复查2019-nCoV核酸检测阴性，治愈出院。

病例3：患者，79岁，女。患者丈夫2月13日诊断为COVID-19，2月14日当地检测患者2019-nCoV核酸阳性，为求进一步诊治，2月15日以“COVID-19”收住我院。既往史：慢性咳嗽、咯痰、气短病史20年，冠心病病史5年，糖尿病病史5年。入院查体：T 36.7 ℃，P 80 次/min，R 21 次/min，BP 140/80 mmHg，余查体未见阳性体征。辅助检查：2月14日当地医院胸部CT：右肺中叶外侧段及左肺上叶下舌段少许磨玻璃样影，感染性病变可能。诊断(1)COVID-19(普通型)；(2)慢性喘息性支气管炎(临床缓解期)；(3)冠状动脉粥样硬化性心脏病；(4)2型糖尿病。给予LPV/r 2片口服，每天2次；重组人干扰素α1b 50 μg雾化吸入，每天2次；连花清瘟胶囊1.4 g口服，每天3次。患者有多年慢性阻塞性肺疾病病史，入院后根据病情给予异丙托溴铵、布地奈德雾化吸入，多索茶碱平喘。患者既往有冠心病、糖尿病病史，继续相应药物治疗。2月18日患者血氧饱和度90%，属于重型。2月20日患者有恶心、呕吐，胆红素略有增高，考虑LPV/r不良反应有关，给予保肝治疗。2月23日患者复查胸部CT提示病灶较前略有增多，氧合指数较前下降，给予无创呼吸机辅助通气。患者输注免疫球蛋白时突然出现寒战、发热，立即停用，复查降钙素原(PCT)及血常规均正常，经退热处理后体温恢复，医师咨询临床药师，临床药师评估判断很可能为免疫球蛋白的不良反应。专家组调整方案，给予血必净注射液治疗。临床药师建议监测中药注射剂不良反应。2月25日患者氧合指数约330 mmHg较前改善，停用LPV/r，给予胸腺法新提高免疫力治疗。2月27日复查胸部CT肺部病灶较前吸收，停用血必净。2月29日患者咳嗽、气短好转，停用多索茶碱、异丙托溴氨、布地奈德。3月1日患者肺部影像学明显吸收，氧合指数>300 mmHg，停用无创呼吸机辅助通气改为鼻导管吸氧。3月4日两次复查呼吸道病原核酸检测阴性，解除隔离出院。

2 讨 论

2.1 COVID-19儿童患者的药学监护 儿童是2019-nCoV的易感人群，抗病毒药物的有效性及安全性、儿童给药剂量、疗程及作用机制尚待探索研究。诊疗建议指出：对危重症患儿参考成人用药，轻症可选用干扰素雾化[3]。儿童生理特点为器官功能发育不全，与成人相比，肝脏代谢能力差，更易受药物及药物代谢产物的影响，发生药物性肝损伤及其他严重并发症[4]。儿童COVID-19 LPV/r给药剂量参考我国艾滋病儿童的推荐剂量[5]，需注意LPV/r在儿童患者中观察到的不良反应与成年人不同，常见报道的有味觉厌恶、呕吐、腹泻及皮疹，亦可见于天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素、血清钠升高。LPV/r口服液中含有约42%的乙醇，儿童服用时较难下咽，需做好家属的用药教育。另外要避免与含有甲硫四氮唑侧链或甲硫三嗪侧链的药物合用，如头孢菌素类抗菌药物及硝基咪唑类药物。

临床药师监护儿童用药时，可以超说明书用药为切入点，对儿童使用的药物进行疗效和安全性的评价。在我国，超说明书用药的类型包括超适应证、超给药途径、超年龄、超疗程、超给药剂量及超给药频次等[6]。干扰素目前无雾化剂型，亦无儿童雾化吸入的推荐剂量[7]。临床药师审核医嘱时发现病例1患儿干扰素使用50 μg规格减量成30 μg，建议使用30 μg规格，给药剂量更准确。阿比多尔在我国尚无儿童临床研究数据，在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感治疗，暴露后预防及流感季预防[8]。临床药师查阅资料，发现俄版说明书治疗用法用量：2～6岁50 mg，每天4次，连续服用5 d。评估病例1患儿阿比多尔给药剂量是安全的。

多数药品用于儿童治疗时缺乏可靠的研究和临床试验数据，适合儿童使用的药品规格较缺乏，常将成人药品拆分剂量给儿童使用，给药剂量不准确可能导致疗效的不确定，还可能引起用药风险的增加[9]，儿童用药安全需临床药师乃至社会的共同关注。

2.2 COVID-19妊娠期患者的药学监护 孕产妇感染2019-nCoV在各孕龄均有发生，且妊娠期妇女对病毒性呼吸系统感染的炎性反应应急反应性明显增高，病情进展快，尤其是中晚期妊娠，易发展为重症，抗病毒治疗建议使用FDA妊娠安全等级B、C类药物，尽量避免D类药物使用[10]。妊娠期间药物代谢动力学可发生以下变化：较高孕激素水平可使胃排空延迟、肌张力降低，胃酸及胃蛋白酶分泌减少，导致口服药物吸收延迟；血容量及心输出量增加使游离药物浓度增加；肾血流量的增加可增强部分药物的排泄。此外，妊娠期间雌激素、孕激素等激素水平的增加可能影响药物代谢酶的活性，进而可能影响肝脏对药物的代谢，具体机制仍未完全明确[11]。

LPV/r的妊娠期分级为C级，国内外资料均显示LPV/r可用于妊娠妇女HIV的治疗[12-13]。妊娠期内的任一时间内开始使用标准治疗剂量的LPV/r进行治疗，均未发现出生缺陷明显异常[14]。需注意用药初期易发生胃肠道反应、肝毒性和血脂异常的不良反应，其中血脂异常多见于三酰甘油(TG)升高[15]。研究表明，妊娠期血脂异常可对母胎造成不良影响，如妊娠期急性胰腺炎、先兆子痫、胎儿生长异常和早产等[16]。妊娠妇女使用LPV/r时，需在用药前后监测总胆固醇(TC)及TG等相关指标。连花清瘟胶囊说明书安全警示语：中成药疗效及安全性未经循证医学检验，请遵医嘱谨慎使用。病例2妊娠患者属轻症患者，应避免使用疗效不确定且安全性不明确的药物。妊娠期用药需特别谨慎，临床药师应协助医师查阅资料，提供合理的用药建议，尽可能在给予药物治疗孕妇疾病的同时，确保胚胎或胎儿的安全。

2.3 COVID-19老年患者的药学监护 老年人免疫功能减退，大多伴有慢性基础疾病，感染COVID-19后病情较重，相关报道显示，COVID-19死亡患者多为老年人合并有基础疾病者[17]。老年患者的用药监护需考虑的问题较多，(1)老年人器官和系统功能减退，尤其伴肝肾功能减退的老年人，因药物在体内的代谢减慢，排泄过程延迟，发生药物不良反应的风险相应增加；(2)老年人常同时患有多种慢性疾病，国内42%的老年人同时患有两种以上疾病，最为常见的为高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中及慢性呼吸系统疾病的组合，多药联合治疗增加了药物相互作用的发生率，有些药物相互作用会导致严重的后果[18]。

LPV/r可能会引起TC、TG及血压升高、血糖异常等不良反应，要关注药物对老年患者基础疾病的影响[19]。LPV/r是细胞色素P450 CYP3A的抑制剂，与多种药物之间存在相互作用。干扰素雾化吸入属超说明书给药途径用药，其注射剂辅料可能会刺激气道，雾化时应密切观察患者的气道反应，如有气促或气道痉挛，应立即停药，给予对症处理。病例3患者服用LPV/r后出现了药物性肝损害，患者输注免疫球蛋白的过程中出现寒战及发热的不良反应，间接反映了老年患者用药期间发生不良反应的风险相对较高。临床药师在监护COVID-19老年患者时，要交代患者按时、规律及规范服用药物，做好相关基础疾病的二级预防治疗。密切关注患者肝肾功能，及时调整用药剂量或方案，并密切关注药物之间的相互作用。

3 小 结

目前COVID-19药物治疗的有效性需进一步研究，特殊人群患者还要考虑药物的安全性。临床药师应不断强化药师为用药安全共同负责的理念，认真审核处方及医嘱，识别潜在的用药风险或错误，提高治疗的安全性和有效性。在充分知晓患者病情的前提下，参与制定药物治疗方案，监测疗效与安全性，做好患者用药教育。但同一种药物，对不同人群患者的药学监护的侧重点不同。由于疫情条件限制，临床药师可通过电话、微信及网络等方式与临床医师沟通治疗建议及监护要点。本文临床药师通过参与COVID19特殊人群3例治疗的药学监护，分享经验，希望能给COVID-19的特殊人群提供安全、合理的用药保障。