SEEG引导下手术治疗药物难治性癫痫的安全性及有效性

陈芳卿 徐宏浩 朱海涛 杨 露 张 焱 张 锐

药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE）是应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作[1]。2/3的DRE可通过手术切除致痫区获得缓解，但仍有约1/3的病人术后癫痫发作并不能完全控制[2，3]。影响手术预后的主要因素是术前致痫区的定位。目前，术前常用的无创性评估方法有症状学、长程视频脑电图、头颅MRI、PET-CT、脑磁图等[4，5]。然而，这些方法并不能支持致痫区具体定位诊断和/或不能明确致痫区与功能区的关系。对于无创性评估不能确定致痫区的病人，有创性评估——立体定向脑电图（stereoelectroencephalography，SEEG）可以进一步精确定位。SEEG 的主要目的是为“解剖-电-临床分析”及精准外科切除提供客观依据[6，7]。但对于脑功能区、脑深部的致痫区，开颅手术切除的风险及创伤相对较大，并有神经功能损伤的可能[8]。对于手术难以完全切除、创伤大、手术风险高、可能会引起严重神经功能障碍的DRE，SEEG 引导下射频热凝损毁术（radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）已经逐渐成为一种临床治疗的选择[9]，可以减少癫痫发作，甚至到达完全无发作[6，10～12]。本文探讨SEEG 引导下手术治疗DRE的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018 年8 月至2020 年8月SEEG 引导下手术治疗的34 例DRE 的临床资料，其中男17 例，女17 例；年龄13～49 岁，平均（31.4±9.8）岁；病程3～40年，平均（16.0±8.7）年；术前发作频率0.33～30 次/月，平均（13±12.8）次/月；术前使用抗癫痫药物2～7种，平均（3.7±1.2）种。

1.2 术前评估

1.2.1 无创性评估①3.0T MRI 检查，包括三维薄层T1序列、6 mm 层厚的轴位及矢状位T2序列、三维薄层FLAIR 序列、6 mm 层厚DTI 序列、4 mm 层厚三维动脉自旋标记序列。②长程视频脑电图监测，至少监测到2次及以上惯常发作，监测时不能遮挡镜头，发作时看护者应及时移除病人身体覆盖物，标记发作时间。③PET-CT 及脑磁图检查。④神经心理学评估。

1.2.2 有创性评估 根据术前无创性评估设计个体化电极方案。立体定向框架辅助下置入电极：局麻下安装立体定向框架，两侧框架平行前联合-后联合连线投影，耳垂至鼻翼连线，固定后行三维薄层CT 扫描，刻盘后在SINO PLAN 计划软件与术前计划三维3.0 T MRI 薄层扫描完全融合。Rosa 机器人辅助下置入电极：行三维薄层螺旋CT 扫描，刻盘后在Rosa手术机器人工作站上与三维3.0 T 薄层MRI 扫描融合，规划设计电极工作路径，全麻后，MAYFIELD 头架固定，连接Rosa 机器人，将病人头面部信息及影像信息注册融合，然后验证Rosa机器人引导的准确性；按照术前规划方案，依次计算出每根电极从皮层到靶点的置入深度，在适配器辅助下颅骨打孔，拧入导向螺栓，探针沿穿刺方向插入至靶点，退回探针未见出血，置入电极至靶点，并固定于固定螺栓。

术后观察生命体征、瞳孔变化，苏醒后评估神经功能，初步判断是否有颅内出血。复查三维薄层CT扫描，覆盖全脑。将三维头颅CT进行立体重建与术前计划完全融合，观察置入电极实际位置以及其与术前规划方案是否一致并评估误差大小监测是否有颅内出血。

1.3 术后监测 术后进行SEEG 监测及皮层功能刺激，监测至少2 次及以上惯常发作，分析发作间期、发作期及皮层功能电刺激SEEG 记录结果，以确定致痫区和致痫网络、扩散网络以及其与功能区的关系。皮层功能刺激是使用大脑皮层刺激器，脉冲频率50 Hz，脉冲持续时间200 μs，持续时间6 s，刺激电流1～6 mA。术后颅内外沟通，予以预防感染治疗，监测体温。由于颅内外沟通，为了减少颅内感染的风险，最长监测时间为14 d。

1.4 治疗方法

1.4.1 SEEG 引导下RF-TC 中国医师协会神经外科分会功能神经外科学组于2021 年8 月发布SEEG 引导RF-TC治疗DRE的中国专家共识推荐SEEG RFTC 的适应证及禁忌症[9]。在此共识发布之前，我们主要参照法国SEEG指南[6]。

根据SEEG 监测结果，对放电起始区和放电快速传播的脑区进行RF-TC。配合良好的病人在清醒状态下完成，配合不良或者可能诱发全面性发作的病人在手术室全麻下完成。可在同一根电极相邻两个触点之间进行RF-TC，也可在两根电极的相邻两个触点之间进行交叉RF-TC。RF-TC 参数：功率6.5 W，热凝时间30 s，连续射频功率，阻抗较大时功率可调整至6.0 W、时间40 s。

RF-TC注意事项：①注意靶点周围是否有血管，因热凝可造成血管痉挛，严重时可导致脑梗死，或者电极与血管粘连致拔出电极时发生颅内出血；②热凝时，需密切关注靶点区域相关的功能状况，若出现相应功能障碍情况，需立即停止。

RF-TC 后继续行SEEG 监测，观察原放电处电极是否仍有间期放电，如仍有放电可根据实际情况再次热凝。次日拔出电极，复查头颅MRI 及CT，观察1～2 d。

1.4.2 SEEG 引导下RF-TC+致痫区切除术RF-TC无效或对癫痫发作缓解不满意且放电起始区和放电快速传播的脑区位于非功能区，可以进行致痫区切除术。

1.4.3 SEEG引导下致痫区切除术SEEG监测确定放电起始区和放电快速传播的脑区，不满足RF-TC 适应证，且致痫区位于非功能区。

1.5 术后随访 术后1年内3～6个月随诊一次，1年以后6～12 个月随诊一次；随诊截止至2021 年8 月28日；34例术后随访14.0～39.3个月，平均（25.2±7.9）个月。随访内容：术后有无癫痫发作；若无癫痫，无癫痫发作持续时间；若仍有癫痫发作，是否存在无发作期（热凝后无发作时间至少为3 倍的术前一年内的最长发作间期），发作频率是否变化？若术后有功能障碍，询问功能障碍恢复情况。

根据既往研究[13]：癫痫发作完全缓解为术后1年无发作；有效为术后1 年癫痫发作频率减少50%以上；无效为术后1 年癫痫发作频率减少不足50%。RF-TC 后1 个月内发作频率减少不足50%认为RFTC无效。

2 结果

2.1 电极置入、SEEG监测、电极拔出的安全性34例成功完成脑深部电极置入术，术后复查头颅CT均未发现颅内出血，亦未出现神经功能障碍。SEEG监测过程中，1例因癫痫发作后出现严重的精神症状，自行将颅内电极拔出，对症处理后，复查头颅CT 未见颅内出血。其余33例均顺利完成SEEG监测。

2.2 SEEG 引导下RF-TC 的安全性、有效性28 例在SEEG 引导下进行RF-TC，术中未出现不适，术后未出现颅内出血。术后4 例出现致痫区对侧肌力下降，其中3 例康复治疗后恢复正常，1 例因效果不佳在术后20 d行致痫区切除术。

28例中，17例单纯行SEEG引导下RF-TC治疗，11 例因RF-TC 无效进一步行致痫区切除术。单纯行SEEG 引导下RF-TC 治疗17 例中，癫痫发作完全缓解11例，有效3例，无效3例。

2.3 SEEG 引导下致痫区切除术的安全性、有效性共17例在SEEG引导下行致痫区切除术。

2.3.1 SEEG 引导下RF-TC 后致痫区切除术 共11例，RF-TC 至致痫区切除术时间在0.26～14 个月，平均（5.8±4.6）个月。术后3 例出现功能障碍，康复治疗后基本恢复正常。1例出现过敏性休克对症治疗后未遗留功能障碍。

11 例术后随访15.7～36.4 个月，平均（24.8±8.2）个月。8例无癫痫发作，无发作时间15.9～36.4个月，平均（23.5±7.6）个月；2例调整药物后未再出现癫痫发作，1例术后癫痫发作减少60%～70%。

2.3.2 SEEG引导下直接行致痫区切除术 共6例，不符合RF-TC 指征，行SEEG 明确致痫区后直接行致痫区切除术。术后出现功能障碍2 例，康复治疗后基本恢复正常。

6例术后随访32.4～39.3个月，平均（35.2±2.5）个月。5例无癫痫发作，1例调整抗癫痫药物后未再出现癫痫发作。

3 讨论

3.1 SEEG 引导下手术的安全性 本文病例SEEG 年龄13～49岁，平均（31.4±9.8）岁，成人为主，亦有未成年人。文献报道的病例年龄5～60 岁，大多为中青年、成年，但亦有儿童及老年人[10，14，15]。因此，SEEG对病人年龄没有特殊要求。

有报道显示，46例RF-TC治疗后未发现颅内出血[16]。本文34例SEEG后复查头颅CT未发现颅内出血。但在术前规划时，仍需仔细避开脑膜及脑内血管，可以降低手术风险，且术中需要谨慎小心，切勿强行置入探针及电极。本文28 例RF-TC 病例均未出现颅内出血，但RF-TC 前仍需仔细查看置入电极实际位置与血管的关系，需满足RT适应证。

本文28 例RF-TC 后，4 例（13.8%）出现功能障碍，其中3 例康复治疗后基本恢复，1 例为永久性功能缺失。这与既往报道大致相似[11]。这些功能障碍与热凝部位及热凝程度有关，因此在功能区热凝时需要谨慎，采取小范围RF-TC 的方式，热凝后部分功能缺失可在康复治疗后恢复正常[10，11，16]。造成这种功能障碍可能原因[11]：RF-TC 后水肿区域大于目标电极接触区；功能刺激时，难以诱发引起功能损伤的脑区。RF-TC 后可出现功能障碍，建议避免扩大切除致痫区范围，甚至避免重要功能区致痫区切除术。

本文17 例SEEG 引导下行致痫灶切除术，其中11 例RF-TC 后（4.0±3.8）个月行致痫灶切除术。术中1 例出现过敏性休克，对症处理后未遗留有功能障碍，具体致敏原不清楚，可能与术中用药有关，而与手术方式无关；术后5 例（29.4%）出现功能障碍，康复治疗后基本恢复。SEEG 引导下RF-TC 后出现的功能障碍，大多可恢复正常，提示进一步行致痫区切除术后可能出现功能障碍，需谨慎。

3.2 SEEG 引导下手术的有效性 本文病例RF-TC后1 年，60.8%的病例癫痫发作频率减少超过50%，47.8%的病例癫痫发作完全缓解。这高于既往文献报道[10，11，17]。本文未对某一类型癫痫发作RF-TC 的效果进行单独分析，但既往报道颞叶内侧癫痫，尤其伴有海马硬化的颞叶癫痫RF-TC 后可获得良好结果[18～20]。RF-TC可以损毁或部分损毁致痫区，但是其损毁的范围及力度有限，范围较大的致痫区难以完全损毁，因此，致痫区范围较广泛时，建议在SEEG监测明确致痫范围后可直接行致痫区切除术。

本文存在的不足：RF-TC后随访时间较短，暂无法判断RF-TC 是否能治愈病变范围较小的致痫区病人，尤其是病灶较小的FCD病人；未对癫痫病人进行癫痫分类，可进一步研究哪种癫痫发作类型RFTC效果最高，哪种效果较差，提供临床治疗指导。

总之，SEEG 引导下RF-TC 是一种相对安全、有效的治疗DRE的方法；致痫区广泛或RF-TC无效的DRE病人，可在SEEG引导下行致痫区切除术。