利用OCT观察非脉络膜疾病中黄斑中心凹脉络膜厚度变化

武瑶 张弘

脉络膜是位于葡萄膜最后部，视网膜与巩膜之间的高度血管化的眼球中层组织。它前起于锯齿缘，后止于视神经周围；向外通过潜在的脉络膜上腔与巩膜棕色层相联系；向内通过Bruch膜与视网膜色素上皮层相通。脉络膜病理状态下的变化主要包括脉络膜的位置、厚度、体积、颜色等的改变。其中脉络膜厚度（Choroid thickness，CT）在视网膜脉络膜疾病中的变化已经有很多研究。但最新研究显示[1]，一些眼部非视网膜脉络膜疾病，甚至一些全身性疾病都会使得脉络膜厚度产生变化。笔者将对非脉络膜疾病中黄斑中心凹下脉络膜厚度（Sub-foveal choroidal thickness，SFCT）变化进行综述。

1 脉络膜的检查方法

当脉络膜出现病理性变化或者脉络膜血流异常时，将导致脉络膜出现退行性改变和脉络膜新生血管的生成[2]。对脉络膜血流量研究的检测方法主要包括在临床上的吲哚菁绿血管造影（ICGA）技术和在动物实验中应用的激光多普勒血流灌注监测仪。这些技术能够监测脉络膜的血液循环状况，却无法观察到生理状态下脉络膜的形态变化和结构变化。

CT是指视网膜色素上皮层到脉络膜与巩膜交界处之间的厚度。虽然传统的眼科超声检查可以观察到脉络膜脱离等脉络膜的非正常位置形态变化，但由于眼部超声是不能直观表达视网膜断层解剖结构，所以超声是无法测量正常形态下CT变化的。随着眼科辅助检查技术的不断提高，光学相干断层扫描（OCT）的发明不仅实现了在活体中对脉络膜的三维成像，并且为活体中检测CT变化成为可能。光学相干断层血管造影（Optical coherence tomography angiography，OCTA）不仅可以做到测量CT，而且可以同时完成对脉络膜的血流量的观察，帮助我们评估CT与脉络膜血流的关系。目前的研究已得知任何脉络膜的血管损伤、缺血、血流灌注异常等均可导致CT发生变化，CT可以间接反映脉络膜循环血流灌注情况[3]，因此CT也被认为是脉络膜血流量的一种表示方法[4]。

目前利用OCT检测CT变化的主要指标包括SFCT和视乳头旁脉络膜厚度（Peripapillary choroidal thickness，PPCT）。其中SFCT是指黄斑中心凹下视网膜色素上皮层外界与巩膜内界之间的垂直距离。利用OCT测量SFCT的变化不仅可以反映脉络膜血供情况，并且还可以获得SFCT的临床动态变化指标[5]。通过对SFCT的监测，已经发现影响正常人SFCT的因素包括年龄、性别、眼轴长度、屈光状态、眼压、体质量指数（Body mass index，BMI）、吸烟、饮水、乙醇、咖啡因、月经周期、怀孕状态等。在中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、息肉状脉络膜血管病变（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）等脉络膜相关疾病研究中，由于脉络膜毛细血管高渗作用引发的SFCT变化先于视网膜异常，已经使得SFCT作为一项研究视网膜、脉络膜相关疾病重要的临床观察数据。而在其他非眼底疾病的眼部疾病和全身系统性疾病中，SFCT的变化也存在重要意义，为这些非脉络膜疾病和全身系统性疾病的发病机制和临床诊疗提供新思路。

2 眼部疾病与SFCT

2.1 炎症相关的眼部疾病

2.1.1 前葡萄膜炎 除后葡萄膜炎、CSC、老年黄斑变性（Age-related macular degeneration，ARMD）、PCV等脉络膜疾病可以影响脉络膜的厚度及血流外，前房慢性炎症也可能导致SFCT的降低。Fuchs综合征是一种以角膜后沉积物（Keratic precipitate，KP）、虹膜脱色素或萎缩等眼前节病变为特征的慢性、非肉芽肿性虹膜睫状体炎。Kardes等[6]利用OCT技术对25例Fuchs综合征患者的SFCT、视网膜神经纤维层厚度（Retinal nerve fiber layer thickness，RNFL）、黄斑视网膜厚度（Macular retinal thickness，MRT）等多个眼底部位进行扫描，发现Fuchs综合征患者的患侧眼SFCT较健侧眼明显降低。这种CT的改变可能与自身免疫反应和慢性、反复性前房炎症反应相关，同时猜想慢性、复发性炎症可能引起脉络膜灌注减少、缺血和纤维化，进而引起SFCT降低。Kim等[7]通过观察47例临床表现前葡萄膜炎的患者，发现在疾病的急性期SFCT增加。前房炎症对于SFCT的影响并没一个准确的理论，其中的机制仍不清楚，但前房炎症病变表现出CT变化值得重视。

在其他累及脉络膜的非感染性葡萄膜炎急性期，SFCT改变也是十分明显的。已有临床观察研究[8]表明，在Harada病急性期，SFCT呈明显增厚状态，给予激素药物治疗后SFCT有所降低。Behcet病的活动期则与SFCT变化呈正相关。在对于累及脉络膜的非感染性葡萄膜炎急性期SFCT增厚现象的相关解释中，目前已被广泛接受的理论是急性炎症和脉络膜渗出引起的脉络膜血流灌注增加[9]。但对于前房炎症对脉络膜的病理生理改变仍有待进一步研究。

2.1.2 后巩膜炎 后巩膜炎是反复发作的赤道后方的肉芽肿性炎症，以浆液性视网膜脱离、视盘水肿为主要临床表现。Ando等[10]对13例后巩膜炎10年的研究发现，在急性期SFCT明显增加，缓解期降低，在反复发作的后巩膜炎患者中可观察到SFCT薄变。该项研究结果同时提示后巩膜炎的急性期可以并发脉络膜炎，SFCT可作为监测后巩膜炎活动期的一个生物学标志。Uchihori等[11]进一步发现后巩膜炎患者经过治疗后再次复发时，SFCT明显再次增加；对于反复发作的患者出现的SFCT薄变，推测可能是由于复发性炎症引起邻近脉络膜组织的改变，并逐渐出现的脉络膜萎缩现象。Suh等[12]通过研究视乳头旁萎缩的微结构与脉络血管指数的关系，提出病理状态下脉络膜的变薄可引发视网膜外层变薄的猜想。目前并没有关于后巩膜炎导致脉络膜变薄的组织学相关研究报道，SFCT薄变与后巩膜炎引发的脉络膜萎缩、视网膜外层变薄等眼后节改变之间的关系有待进一步考究。

眼部炎症疾病引发的SFCT变化引起越来越多临床医师的关注。不同的眼部炎症性疾病，可能引起SFCT的增厚或者薄变；同一种疾病的不同时期，SFCT的变化也不相同。在以往的研究中指出，正常情况下脉络膜增厚的生理学因素包括巩膜糖蛋白合成增多、脉络膜毛细血管层窗孔开放增多、视网膜色素上皮层对视网膜液的高转运，脉络膜非血管平滑肌组织张力改变等因素[13]。而脉络膜病变时的病理组织学改变包括血管重建、血管迂曲度改变、毛细血管的阻塞或扩张、脉络膜动脉瘤和脉络膜新生血管等[14]。因此，推测非脉络膜疾病中SFCT变化的原因可能与某些炎症因子释放、浸润有关，这些炎症因子在激活某些炎症通路后，导致脉络膜血管发生某些生理因素改变或引起脉络膜血流量的改变，从而使SFCT呈现出厚度的改变。但具体哪种炎症因子作用哪种炎症通路，并使得SFCT出现增厚或薄变的现象，仍有待进一步研究与发现。

2.2 非炎症相关的眼部疾病

2.2.1 圆锥角膜 圆锥角膜（Keratoconus，KC）是多种因素导致的，以角膜基质进行性变薄、圆锥样突出为特征的眼前节变性疾病[15]。在活动性KC患者中SFCT增加。正如前文所述，CT的改变与许多炎性因素有关。KC患者泪液中促炎和抗炎介质之间平衡紊乱，炎症因子存在高表达现象，影响角膜微环境[16]。此外，某些全身炎症改变（包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等疾病 ）和全身氧化应激也可能影响KC患者角膜微环境的稳定[17]。所以McMonnies[18]提出将KC归入炎症相关疾病的范筹。Bilgin和Karadag[19]利用“炎症”理论，解释KC患者眼底检查时出现的SFCT增强现象，可能与脉络膜血管扩张和炎症浸润有关。SFCT在KC患者中的改变也可成为KC应作为炎症相关疾病的理论依据之一。Gutierrez-Bonet等[5]解释KC患者SFCT增加的另一个原因可能与角膜基质细胞外蛋白和胶原类型发生组织病理学变化有关。I型胶原蛋白是角膜基质的主要成分，也是人体血管壁中膜和外膜的主要成分。胶原纤维的形态改变影响脉络膜血管的大小。KC患者，病变角膜中胶原蛋白的改变影响因素可能进一步影响到其脉络膜组织，导致脉络膜血管改变，进而引发SFCT值的变化。

2.2.2 白内障 已有动物研究证实，白内障手术会导致眼后段的促炎因子的释放，从而导致术后黄斑囊样水肿（Postoperative cystoid macular edema，PCME）的发生[20]。Ibrahim 等[21]通过观察53例白内障患者SFCT在术前、术后的变化发现：①白内障超声乳化吸除术后SFCT升高，术后7 d SFCT显著增加，术后3 个月SFCT降至基线水平，说明白内障手术可能引发脉络膜的炎症改变；②术后不同时期眼压与SFCT呈负相关，说明术后早期发现的SFCT增加也可能是由于眼压降低而引起的脉络膜灌注增加。Shahzad等[22]有着与Ibrahim相似的结果，通过对更大样本量（101例）接受白内障手术患者的SFCT临床观察发现，术后如不使用类固醇类抗炎滴眼液的患者，SFCT增厚会更加明显。因此，猜测白内障术后SFCT增加的原因可能是炎症所致。Shahzad等[22]还进一步观察到术后SFCT增厚现象在65 岁以下年轻患者中的表现更为明显，提出这可能与年轻人表现出强烈炎症反应相关。这也可能成为65 岁以下的患者，PCME高发病率的原因之一。

此外，还有研究表明，白内障手术引发的SFCT变化除了与炎症反应、眼压变化相关外，还可能与以下因素有关[23]：①白内障术后视网膜、脉络膜中某些特定因子（成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、趋化因子CCL-2 及骨髓基质细胞衍生因子-1）表达增加，可能导致血-视网膜屏障的损伤，引起毛细血管渗透性增加，导致视网膜及脉络膜厚度的增加；②白内障术后视网膜光损伤，使视网膜色素上皮中的某些代谢调节剂被激活，而这些代谢调节剂可能促进脉络膜新生血管的形成，导致脉络膜厚度增加；③白内障手术操作中机械牵拉作用可能引起部分玻璃体移位，这种移位可能波及黄斑中心凹周围的组织，从而导致黄斑中心凹周围组织因牵拉形成水肿或增厚。

2.2.3 青光眼 青光眼作为可以影响眼前节、眼后节乃至视神经的眼部“全能”性疾病，SFCT值的变化必然是临床医师观察的重要指标之一。随着SFCT变化与青光眼发病机制关系研究的深入，已经有大量的研究表明，开角型青光眼患者的SFCT未发生显著变化[24，25]；而在闭角型青光眼患者中，SFCT显著增加[26]。脉络膜膨胀学说也被认为是闭角型青光眼诱发的原因之一。

虽然眼压作为可以影响SFCT的一个重要因素，但Silva等[27]通过对开角型青光眼患者小梁切除术后SFCT的变化与眼压下降的关系的研究中发现，SFCT在术后1 d时开始增加，1 周时达到高峰，之后开始下降，而SFCT的这种变化与术后眼压的下降无直接关联，这种SFCT变化可能是由于术后眼灌注增加，葡萄膜巩膜通路改变所致。与这一结论相反，Kara等[28]通过对开角型青光眼患者术后的观察认为，SFCT增加与眼压下降、眼灌注压升高呈正相关，并提出这种变化是由术后眼压急剧下降引起的血管改变所导致。目前关于小梁切除术后SFCT的变化与眼压变化关系的研究甚少，结果也相互矛盾，SFCT变化的意义仍有待明确。

3 全身性疾病与SFCT

在大多数引发SFCT变化的全身性疾病，多是与血管性疾病或与缺血、缺氧、退行性改变等因素相关。脉络膜作为眼部血流最为丰富的组织，SFCT可以敏感表现出眼部的血流量变化及血管的“不正常”改变。但影响SFCT的因素很多，在分析全身性疾病与SFCT变化关系的同时，影响SFCT的眼部及生理因素应全面考虑。

3.1 自身免疫疾病

3.1.1 系统性硬化症 系统性硬化症（Systemic scleroderma，SSC）主要病理改变是受累组织的广泛血管病变、胶原增殖、纤维化。在SSC早期会出现眼睑皮肤水肿、结膜充血、结膜炎、葡萄膜炎等眼部症状。Kreps等[29]研究结果发现SSC患者存在脉络膜薄变现象，这也同时证明了SSC相关的血管病变可以累及脉络膜组织。

3.1.2 狼疮性肾炎 狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）作为30%系统性红斑狼疮（Systematic lupus erythematosus，SLE）患者的终末期表现，被认为是SLE死亡率最重要的预测因子。目前LN的病因仍不明确，因此治疗LN的主要目的则在于控制LN的活动，保护肾脏功能，延缓肾组织纤维化的过程。Lee等[30]通过利用OCT技术观察比较治疗缓解期LN的SLE患者与无LN的SLE患者的CT，发现二者差异无统计学意义。而Braga等[31]发现治疗缓解期LN的SLE患者比无LN的SLE患者的CT增加，但CT改变与疾病的持续时间无关。这种增厚可能与类似于肾小球中发生的组织病理学改变有关。

3.2 呼吸系统疾病

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的眼部表现有上睑过度松弛、非动脉炎性前部缺血性视神经病变、正常眼压性青光眼和原发性开角型青光眼。Yazgan等[32]通过观察106例不同病情程度患者的SFCT和PPCT发现，患者SFCT和PPCT明显变薄。猜想这可能是因为OSAHS患者间歇性低氧、发作性高碳酸血症引发的交感神经激活增加，导致视盘的血流量减少，引发SFCT变薄。这为探究OSAHS青光眼的发病机制提供新思路。

3.3 心血管系统疾病

脉络膜血管网形成的主要来源是睫状血管系统中的睫状后短动脉和睫状后长动脉。睫状血管系统则是来源于颈内动脉的分支眼动脉。已有研究表明颈内动脉狭窄引发的眼缺血综合征与脉络膜内循环延迟、脉络膜灌注不足、脉络膜静脉壁损伤等因素有关。目前许多临床研究表明心血管疾病可引起眼部CT的改变。Yeung等[2]总结了一些引起CT改变的心血管疾病：①急性高血压患者可出现SFCT增加现象，而慢性高血压和心力衰竭则出现SFCT薄变现象；②冠状动脉疾病和颈动脉狭窄均可导致脉络膜血流量的减少，CT也呈减少趋势，其中颈内动脉狭窄程度与SFCT薄变的严重程度之间出现强正相关性，颈内动脉狭窄动脉内膜切除手术可以逆转SFCT变薄现象；③高脂血症是可引起SFCT增加的心血管疾病的危险因素之一。

3.4 神经系统疾病

3.4.1 帕金森病 帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，在疾病的早期就可出现眨眼频率减少的眼部体征，典型眼部体征还包括Myerson征、动眼危象、开睑及闭睑失用等。眼部OCT检测可以观察PD患者CT与疾病的严重程度、疾病持续时间等因素的变化关系[33]。Eraslan等[34]研究结果显示无论PD患者严重程度如何，SFCT值均出现降低表现。Obis等[33]猜测PD患者SFCT降低可能是受到视网膜厚度的变化的影响。但Satue等[35]研究指出PD患者SFCT呈增加趋势，其原因可能是由于眼底纤维血管组织增加所致[36]。目前关于PD患者中CT变化的研究很少且相互矛盾，为了证实这些假设，则需要对PD患者的脉络膜进行病理分析。

3.4.2 阿尔兹海默病 阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，眼部的临床表现可有视野缺损、对比敏度度下降等。AD特征性病理改变是淀粉样Aβ斑块沉积和Tau蛋白异常磷酸化。AD可以引发的血管问题包括血脑屏障受损，血管密度降低，血管直径减小，血流减少等。Bulut等[37]利用OCTA技术测量26例AD患者的SFCT值，发现AD患者的SFCT呈明显降低趋势，并提出眼内血管结构可以作为研究AD血管性病变新生物学标志。Trebbastoni等[38]利用OCT技术对39例轻度至中度的AD患者通过12 个月前瞻性随访研究发现，和与之年龄匹配的健康者相比，AD患者的SFCT变薄率大于自然衰老者。这些研究均证实OCT及OCTA技术可以早期发现AD患者脉络膜血管系统的缺陷性改变，为AD的早发现、早诊断提供依据。

4 小结

OCT技术的发展不仅为眼部相关疾病的研究展开一扇窗，也为许多全身性疾病的病理生理学等相关研究打开一扇门，同时也为疾病的诊断和治疗带来福音。但在大多数引发SFCT变化的疾病中，国内外相关研究仍还停留在临床观察阶段，一些理论之间相互矛盾，也缺乏相应的病理组织学研究支持。未来研究脉络膜组织在眼部及全身性疾病的变化可以多学科交叉，进一步揭开脉络膜神秘的面纱。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明武瑶：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。张弘：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修