传染性单核细胞增多症的急性并发症

黄莹 综述，许红梅 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)为常见的病毒感染性疾病，主要传染源为病毒携带者和患者，多通过唾液传播，也可通过输血和血液制品传播，曾有报道[1]由于生殖器分泌物含有EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，性接触可能是获得EBV的途径。全世界90%以上的成人在35岁时EBV抗体检测阳性，每年有10%～20%的人受到感染，30%～50%发展为IM[2]。发达国家IM发病高峰年龄在10～20岁，发展中国家则多见于2～6岁[3-4]。IM发病率没有明显的性别倾向、年周期或季节性变化[5]。

婴幼儿感染通常无症状或有非特异性症状，年长儿和成人多表现为IM。IM的典型表现为发热、咽扁桃体炎、淋巴结肿大等[6]。发热通常在7～14 d内消退，咽炎7～10 d，淋巴结病3周[7]。人体在获得病毒后，首先感染鼻咽上皮细胞和B淋巴细胞，引起多克隆抗体产生，进而激活自然杀伤(NK)细胞和CD8+T淋巴细胞[8]，产生细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，受EBV感染的B淋巴细胞因被CTL吞噬和消灭而减少，T淋巴细胞随之而减少，症状得到缓解，故IM通常具有自限性，但仍可发生脾破裂、脑炎、呼吸道阻塞等危及生命的并发症。现将IM的急性并发症行简单综述。

1 消化系统

1.1 肝脏

80%～90%的患者有肝脏受累[9-11]，10%～15%有肝肿大和肝压痛[9]。肝脏受累的主要表现为转氨酶升高，通常低于正常水平的5倍[12]，常发生在疾病的第2～4周，多于6周内恢复正常[9]。一项对中国IM儿童的病例回顾研究[13]显示，多达60%的患者有转氨酶升高，发病率随年龄增长而增加，转氨酶峰值通常低于500 U/L。Kofteridis D P等[11]在41例患者中报道了转氨酶的多峰形式，峰值出现在高最初的2周内，并在第3周恢复正常。约有5%的患者出现轻度黄疸，可能是溶血或胆汁淤积所致[9]。EBV肝炎的超声检查结果包括肝脾及肝门淋巴结肿大、门周水肿[14]和胆囊壁增厚等[15]。胆囊壁增厚与EBV肝炎之间的关系被认为是肝炎严重程度的标志[15]，其发生机制可能是肝门淋巴结肿大引起淋巴回流受阻[15]或病毒直接侵犯。以对症治疗为主，多具有自限性，但仍有1%～2%的病死率[16]。在急性感染患者中，暴发性肝功能衰竭是死亡的主要原因[12]，多发生于免疫缺陷患者。

1.2 脾脏

IM患者脾脏通常增加到正常大小的3～4倍[17]。脾脏肿大在高达50%～60%患者的临床检查中被发现，发病后约2～3周脾体积达到峰值[18]。然而，在一项超声研究[19]中，脾肿大在29例IM患者中被检出，但临床可触及的仅17%，提示体格检查在IM患者脾肿大的诊断中是一种非常不敏感的工具。

1.2.1 脾破裂 1941年King R B[20]首次在文献中报道了继发于IM的自发性脾破裂。Bartlett A等[17]对1984-2014年在Medline和EMbase数据库中发表的相关文献进行系统回顾得出：自发性脾破裂更为常见，仅14%的患者有外伤史；自发性脾破裂发病率一般为0.1%～0.5%[18]，90%年龄<30岁，70%为男性，84%的脾破裂病例发生在症状出现后4周内，平均为14 d，有长达8周者；总病死率为9%，所有致命病例均发生在症状出现后10 d内。组织学上，EBV感染导致脾实质广泛的淋巴细胞和单核细胞浸润，正常组织解剖和支持结构扭曲，增大其体积和脆性，导致脾包膜易于破裂[21-22]。自发性脾破裂的可能原因：(1)类似于Valsalva的动作使门静脉压力急剧升高，导致已经增大且脆弱的脾脏充血；(2)膈肌或腹壁收缩的突然压迫导致囊膜破裂[21，23-24]，可能由咳嗽、打喷嚏、排便或翻身等引起[21]。

脾破裂的常见表现为左上腹痛，50%的患者有左肩放射痛，由腹内游离血液引起膈肌刺激所致[18]，部分患者可出现休克。既往多推荐行脾切除术，但自1952年King H等[25]首次报道脾切除术后脓毒症以来，脾破裂保守治疗的趋势日益明显。Longo W E等[26]提出符合以下条件的患者经脾脏保守治疗可能获得成功：(1)初次补液后血流动力学稳定；(2)意识水平正常；(3)<50岁；(4)输血需要量<4个单位；(5)影像学检查中脾脏缺损早期好转；(6)快速治疗创伤性肠梗阻。其中，最具预测性的变量是保证血流动力学稳定所需的输血量[7]。然而，保守治疗可能需要长时间的住院监测和活动受限，并有迟发性破裂的风险，更重要的是病变脾脏能否愈合并保留其免疫功能，需要进一步的研究。

1.2.2 脾梗死 1961-2017年发表的医学文献共报道了23例IM时期脾梗死[27]。对于脾梗死的发病机制提出了几种假说[27]：(1)急性IM时，脾需求增加致动脉供血不足，造成局部梗死；(2)在IM过程中存在短暂的高凝状态，抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、Ⅷ因子均有短暂升高，值得注意的是，30%～62%的IM患者检测到抗心磷脂抗体，这些短暂的血栓形成前因素往往在1～4年内消失[28]；(3)B细胞增殖引起的循环免疫复合物增加，促进白细胞聚集和黏附[29]。

脾梗死可有多种临床表现，从无症状到致命出血。最常见的表现为左侧腹痛伴左上腹压痛，其他表现包括发热、呕吐、左肩疼痛、胸膜炎性疼痛及脾肿大，多达70%的患者乳酸脱氢酶升高，白细胞增多也是常见表现[30]。在急性期，增强CT是首选的成像方式，较腹部超声更敏感。几乎所有IM相关脾梗死病例均报道了保守治疗的成功[30]，但由于梗死可能复发或进展为脾破裂，因此必须密切观察。

2 呼吸系统

IM引起患者就医的常见表现为严重咽喉痛、吞咽困难及疼痛[31]。呼吸系统并发症包括上呼吸道阻塞、双侧肺门淋巴结肿大、间质性肺炎、细菌性肺炎、感染性血栓性静脉炎[32]，以及急性喉炎、急性纵隔炎、阻塞性睡眠呼吸暂停等。据报道[33]，显著的气道损害发生率为 1.0%～3.5%。

IM可导致咽淋巴环发生炎症反应，咽部和会厌水肿，以及大气道假膜形成，从而造成上呼吸道阻塞[33]。年龄越小的儿童气道梗阻的发生率越高。建议患者采用补液、卧床休息和解热镇痛药的支持性治疗，若没有伴随细菌感染的迹象，则不应使用抗生素[34]。美国传染病协会已经发表了关于IM中使用类固醇的建议，即类固醇不应常规用于所有IM患者的治疗，而应在有气道梗阻危险时使用[35]。由于阻塞通常继发于严重急性腺扁桃体肥大，对于有进行性呼吸衰竭、机械通气效果不佳或不能脱机者，可考虑行腺扁桃体切除术。

3 神经系统

神经系统并发症发生率一般为0.37%～7.30%[36]，包括急性小脑共济失调、吉兰-巴雷综合征、脑炎、脑膜炎、颅神经麻痹、视神经炎、横贯性脊髓炎、急性脑梗死、Horner 综合征等。

在2.3%～6.0%的脑炎病例中发现EBV是致病体[37-38]。疾病特征是发热、头痛、精神错乱、癫痫发作和轻瘫[39]。脑炎往往发生在IM症状出现1个月后，患者脑脊液中可有蛋白质水平升高和淋巴细胞异常增多[40]，病毒载量通常为500 copies/mL或更高[41]，阳性率约25%[39]。脑电图经常显示为弥漫性慢波，大多数影像学检查提示大脑灰质受影响[37]。治疗以对症为主，通常预后良好，但仍有高达40%的患者出现永久性后遗症。

4 血液系统

血液系统并发症发生率一般为4.6%～16.5%[42]，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等，以血小板减少性紫癜最常见[42]。治疗多以对症为主，血细胞减少通常是暂时性的，可完全恢复而不遗留后遗症。

4.1 中性粒细胞减少

Downey H等[43]首次记载了IM早期粒细胞计数轻度下降的现象，计数多为2 000～3 000/mm3。80%的患者有轻度中性粒细胞减少，多在急性感染后的第1周发现[44]，第3～4周出现最低点，偶可持续长达8周[9]。严重的中性粒细胞减少(<1 000/mm3)罕见，可发生在症状出现后的14～40 d，中性粒细胞计数可在5～7 d内恢复正常[45]。其机制可能为：(1)EBV直接或间接破坏骨髓中原始或幼稚粒细胞，导致骨髓细胞成熟停滞；(2)自身免疫反应，包括EBV诱导的B细胞多克隆活化，导致抗中性粒细胞抗体产生[44]；(3)分布异常[42]。

4.2 血小板减少

Steeper T A等[46]曾记录：1929年，MINOT首次报告IM患者有明显血小板减少，计数为25×109/L。25%～30%的患者可出现轻度血小板减少(50 000～200 000/mm3)[47]，严重血小板减少(<20 000/mm3)很罕见。可能的机制包括抗血小板抗体的产生、脾功能亢进继发的血小板滞留和破坏[47]以及病毒的直接作用。

4.3 贫血

在IM的住院患者中，溶血性贫血仅占1%～3%[48]，通常在疾病的前2周内发病，持续不到1个月[9]。再生障碍性贫血是IM的一种罕见并发症。有报道[49]显示，从症状开始到全血细胞减少的平均时间为21.3 d，范围为7～49 d，而从诊断全血细胞减少到骨髓功能恢复的平均时间为6.25 d，范围为4～8 d。贫血的主要原因是自身免疫反应导致红细胞破坏增多或病毒的直接损害[42]。

5 泌尿生殖系统

尽管5%～15%的病例有尿沉渣异常，但真正的肾实质受累很少[50]。肾损害的可能机制包括：(1)病毒的直接作用；(2)抗原-抗体复合物形成并沉积于肾小球，诱发免疫应答致肾小球损伤；(3)病毒感染后，引起对病毒抗原的免疫应答，导致肾组织损伤[51]。常见临床表现有镜下血尿和(或)蛋白尿、脓尿、肾病综合征、急性肾炎、急性肾损伤等，病程一般持续数天到3周不等，也有长达6个月者。

5.1 急性肾损伤

横纹肌溶解症和肝衰竭是急性肾损伤的主要原因，在某些情况下，孤立性肾小管间质性肾炎、系膜增生和肾小管坏死也会导致肾损伤[52]。肾小球病理学表现多样，从微小病变到局灶性硬化，还包括增生性或硬化性肾小球肾炎[50]。Mayer H B等[52]回顾了EBV相关的肾损伤病例，患者在1～2周内完全康复，只有1例患者需要透析。对于间质性肾炎患者，尽管使用泼尼松治疗，仍需肾移植。

5.2 睾丸炎

国内外都曾报道IM患者并发睾丸炎，以睾丸肿痛为主要表现，可肿大到正常大小的3倍左右，质软，对症治疗即可在数周内消退，无后遗症发生[53-54]。

6 循环系统

IM的并发症以心脏受损最先出现，可发生于疾病的任何阶段。常见的表现有心肌损害、异常心电图、急性心肌炎、急性心包炎、继发性心内膜炎、冠状动脉瘤病等，多预后良好，但也可能发生诸如心肌梗死、致命性心律失常等致死性疾病。

7 爱丽丝梦游仙境综合征

爱丽丝梦游仙境综合征(“Alice in Wonderland” syndrome)与IM的联系最早由Copperman S M于1977年描述[55]。该病以视觉错觉为主要表现，即出现物体的形状、大小、位置、运动或颜色的变化，表现形式包括微视和遥远，巨视并向患者移动，拉长、膨胀或一起运行，往图像的垂直和水平方向移动，倒视、轮廓辐射、全色盲、部分色盲、色幻视和多视等。此外，还可能出现立体视觉丧失、视觉图像保存或物体在空间中的错误定位[56]。神经系统查体多无阳性体征[39]，神经影像学常无病理变化，脑电图一般正常或提示枕顶尖慢波活动。爱丽丝梦游仙境综合征有自限性，持续时间在2周到7个月不等[57]。其可能的发病机制为局部短暂性脑灌注减少导致缺血和中枢神经递质改变[56]。

8 心理并发症

心理社会因素对于儿童及青少年的成长尤为重要。部分患者可能出现易怒、情绪不稳定、抑郁、焦虑等心理并发症。Katon W等[58]曾报道患病2个月时的心理困境预测因素包括心理社会因素和生物因素，最佳预测因子包括诊断前4周社会功能不佳、对医师和医疗保健系统的信心不足、患病前2周症状的严重程度等；6个月时的预测指标包括在发病前6个月内不良生活事件的数量增加和发病前2周活动减少。

9 小结

综上所述，虽然IM患者可能发生影响全身各系统的急性并发症，但是其预后大多良好，因为严重的并发症少见，且大多数并发症无需特殊治疗即可好转。需要注意的是，患者仍可发生致命性并发症，尤其是免疫缺陷者，故早期认识传染性单核细胞增多症各种并发症的判断对其诊断及预后有重要意义。