原发性和继发性甲状腺鳞状细胞癌的诊治分析

金 超，刘 刚，徐协群*

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 基本外科，北京 100730；2.桓台县人民医院 普通外科，山东 桓台 256400)

甲状腺鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the thyroid，SCCT)是一种罕见的恶性疾病，包括原发性甲状腺鳞状细胞癌(PSCCT)和继发性甲状腺鳞状细胞癌(SSCCT)。PSCCT占所有甲状腺恶性肿瘤的比例不到1%[1]。1958年首次报道[1-2]，鳞状细胞起源于慢性甲状腺疾病的化生[3]。另有报道，鳞状上皮来源于后鳃体或甲状腺舌管[4]。PSCCT患者多在50～60岁时诊断[5-7]。PSCCT患者多死于气道损害[1,6-7]。年龄、肿瘤分级和肿瘤大小与总体生存期(OS)和疾病特异性生存率(DSS)[5]相关。早期诊断和根治性手术似乎与预后有关[6]。关于SSCCT的报道较少，但可以推测食管、气管、喉等相邻器官是最常见的原发部位[8-9]。

本研究回顾了SCCT的临床症状、超声及病理特点，以期更好地了解SCCT的诊断及预后。

1 资料与方法

1.1 病例资料

该研究纳入了从1992年3月至2019年10月，于北京协和医院就诊的甲状腺鳞癌患者23例，17例患者在北京协和医院确诊为PSCCT，其中6例确诊为SSCCT。所有确诊的PSCCT患者都被排除其他原发部位的转移。所有的患者都经过至少两名经验丰富的外科医生的检查。收集病例的临床资料，包括性别、年龄、肿瘤来源、主诉、体质量减轻、复杂慢性疾病、相关体检、超声和喉镜检查等。同时还收集了关于疾病的治疗、是否输血、病理结果及术后恢复情况。本研究得到了PUMCH伦理委员会的批准。

1.2 统计学分析

数据分析使用SPSS软件(16.0版)进行数据处理。根据数据特点,使用F检验，χ2测试或独立样本t检验。总生存(OS)曲线采用Kaplan-Meier法。通过log-rank检验计算单因素生存分析。采用Cox回归模型进行多因素生存分析。

2 结果

2.1 基本的临床特点

有17例患者被确诊为PSCCT(8名男性，9名女性；平均年龄56.1±14.9岁；31～83岁)，6例患者确诊为SSCCT(5名男性，1名女性；平均年龄56.8±9.3岁；45～67岁)(表1)。两组间性别、年龄无差异。SSCCT的主要原发部位为食道(33%)、喉(17%)、下咽(17%)和肺/气管(33%)。

表1 23例甲状腺鳞状细胞癌的基本特征、临床症状、体格检查及超声特征

2.2 症状和影像学特征

两组最常见的主诉均为颈部肿物(PSCCT组为53%，SSCCT组为67%)(表1)。约47%的PSCCT患者同时伴有声音嘶哑，67%的SSCCT患者伴有声音嘶哑和咳嗽。SSCCT组咳嗽发生率高于PSCCT组(P<0.01)。约29%的PSCCT患者和33%的SSCCT患者就诊时出现呼吸困难。PSCCT组体质量减轻比例为12%，SSCCT组体质量减轻比例为67%(P<0.05)。大约53%的PSCCT患者和83%的SSCCT患者合并高血压、糖尿病、冠状动脉疾病等慢性疾病。约24%的PSCCT患者和50%的SSCCT患者在医院查体时出现颈部淋巴结肿大。超声显示两组病变多为低回声。PSCCT中约60%的病灶呈散在高回声，并有血流信号。SSCCT中20%的病灶呈散在高回声，40%的病灶有血流信号。7%的PSCCT患者和20%的SSCCT患者也可见甲状腺弥漫性病变。结合喉镜检查结果，PSCCT患者声带麻痹更为常见(表1)。

2.3 治疗与病理特点

在PSCCT患者中，24%接受姑息性手术，76%接受根治性手术(表2)。在根治性手术的患者中，有3例复发，再次进行姑息性手术。在SSCCT患者中，50%接受根治性手术，50%接受姑息性手术。

根据病理特征，发现PSCCT组肿瘤平均大小为(3.4±2.0)cm, 显著高于SSCCT组的(1.9±0.8)cm(P<0.05)。通过对比肿瘤分化程度，发现PSCCT组高分化比例为8%，SSCCT组高分化比例为33%，前者明显低于后者。半数以上患者出现淋巴结转移。虽然在诊断时排除了PSCCT患者的其他原发灶，但在随后的随访中仍发现PSCCT可转移至肺(29%)、骨(24%)、食管(18%)、气管(12%)、肝(12%)和脑(5%)。约6例PSCCT患者(36%)合并甲状腺乳头状癌(PTC)(图1)。其中2例同时发现了这两种癌，另外4例在PTC术后复发后发现SCCT，这可能支持鳞状细胞起源于伴慢性甲状腺疾病化生的假说。甲状腺球蛋白(TG)作为特异性标记被广泛地运用于原发性及转移性甲状腺癌的诊断及鉴别诊断。甲状腺转录因子(TTF-1)可特异性地在甲状腺滤泡及滤泡旁C细胞中表达,且定位于核内,是一种良好的标志物。TG是滤泡细胞胞质及滤泡内胶质弥漫着色, 有时呈“补丁”状染色, 而TTF-1蛋白是细胞核着色, 因此定位明显好于TG。TTF-1主要表达于甲状腺和肺的上皮细胞中，TTF-1在腺癌和鳞癌中的阳性率分别是96.7%和2.9%，其诊断肺腺癌灵敏度为96.70%，特异度为97.10%[10]。但由于未进一步做免疫组化，未能检测甲状腺球蛋白、TTF-1。

表2 23例甲状腺鳞状细胞癌的治疗、病理特点及预后

PSCCT患者确诊后的平均生存时间为(17.1±3.4)个月，显著高于SSCCT患者的(13.5±5.2)个月(图2)。PSCCT患者中位生存期为12个月，SSCCT患者中位生存期为3个月(表3)。各组进行了单因素生存分析，年龄、根治手术、肿瘤大小对PSCCT的生存时间影响显著(表4)。SSCCT的生存时间与咳嗽、体质量减轻有关。

A.PTC part in the resection specimen; B.squamous cell carcinoma part in the resection specimen; C.PTC part in the fine-needle aspiration biopsy; D.squamous cell carcinoma part in the fine-needle aspiration biopsy

图2 甲状腺鳞状细胞癌Kaplan-Meier生存曲线Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of squamous cell carcinoma of the thyroid

有几个因素是PSCCT OS的独立预测因子，包括年龄、体格检查发现颈部淋巴结肿大、根治手术、PTC(表5)。采用多变量生存分析的SSCCT患者中，OS无显著的独立预测因素。

3 讨论

SCCT是一种包括PSCCT和SSCCT在内的恶性侵袭性疾病，均预后极差[11]。PSCCT在临床上很少见，其中大部分文献是对数据库的回顾，SSCCT可能是一种类似于PSCCT的转移性恶性肿瘤。

本研究回顾了北京协和医院收治的PSCCT和SSCCT患者的临床资料。两组患者大多在50～60岁。根据既往研究，大多数PSCCT患者年龄在60岁以上[5-6,11]。在研究中，PSCCT患者中女性的比例略高于男性，与之前的研究相同[5-6,11]。由于研究样本量有限，进一步的相关研究需要更大的样本量，以确定性别的趋势，特别是在SSCCT。SSCCT患者的原发部位多来自颈部相邻器官。从文献回顾来看，其他器官的癌也可能转移到甲状腺，包括结肠、皮肤、肾脏、子宫、胃、骨髓和前列腺[8]。但鳞状细胞癌的细胞类型仅见于肺和头颈部的其他器官[8-9]。颈部肿物是PSCCT组和SSCCT组最常见的主诉，这可能是肿瘤的快速增大引起的。声音嘶哑在两组中也很常见，可能与喉返神经被邻近组织压迫或肿瘤侵犯所致。咳嗽和体质量减轻在SSCCT患者中更为常见。这可能是由肿瘤的原发部位决定的。超声检查对诊断SCCT也有一定的帮助。超声显示低回声是病变最常见的特征。部分PSCCT也表现为散在的高回声信号和血流信号。之前的研究也表明，蛋壳样钙化也可以在PSCCT的超声表现中看到。

表3 PSCCT和SSCCT患者的Kaplan-Meier生存分析Table 3 Kaplan-Meier survival analysis in the PSCCT and SSCCT patients

表4 各组采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析

据报道，由于PSCCT的侵袭性，PSCCT可以转移到其他器官[6]。约35%的PSCCT患者存在PTC，其中2/3的患者在复发后被诊断为PSCCT。虽然SSCCT是一种转移性疾病，其恶性程度主要取决于原发部位。之前的研究也发现PSCCT比SSCCT更具侵袭性[7]。但PSCCT患者的平均生存时间和中位生存期比SSCCT患者更长。原因可能与PSCCT患者中76%接受根治性手术明显高于SSCCT组有关，而且3例在根治性手术后复发再次行姑息性手术。SSCCT组合并高血压、糖尿病、冠状动脉疾病等慢性疾病比例高于PSCCT组。SSCCT生存期还可能与原发疾病有关，由于资料有限有待进一步研究。诊断时的年龄、 体格检查时颈部淋巴结肿大和PTC是PSCCT中OS的独立风险预测因子。根治性手术是PSCCT中OS的保护性独立预测因子，其机制有待进一步研究。限于SSCCT患者的样本量，采用多因素生存分析SSCCT未发现独立的预测因素。

表5 PSCCT组多因素生存分析采用Cox回归模型Table 5 Multivariate survival analysis using Cox regression model in the PSCCT group

研究有几个局限性。首先，根据文献增加检测可以提高诊断率，如BRAF突变检测、PET/CT，p21、MIB-I、p53、甲状腺球蛋白、TTF-1等免疫反应[7]。第二，各组病例数低，本研究的意义可能会受到影响，尤其是SSCCT组。因此，需要更大的样本。

综上所述，SCCT是侵袭性的，颈部肿块是最常见的主诉。超声下低回声伴散在高回声征象对鉴别PSCCT与SSCCT有一定帮助。PTC可合并或复发为PSCCT。年龄、颈部淋巴结肿大、根治手术、PTC是PSCCT患者OS的预测因子。这些特征有助于SCCT的诊断和预后。