吉西他滨膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的价值

袁小飞

膀胱肿瘤是泌尿系统的常见肿瘤之一,近年来发病率有所提高,其中90%为恶性,且多数为表浅性膀胱移行上皮细胞癌［1,2］,多采用TURBT 治疗,是目前治疗表浅膀胱癌最常用、创伤较小的一种治疗方法。虽然手术创伤小,术后恢复快,但是术后肿瘤复发率较高,复发也往往意味着恶性程度的增加、浸润能力增强,影响患者的生存质量［3,4］。因此,采取必要的措施预防术后复发有重要临床意义,术后膀胱内灌注化疗是预防术后复发的主要方法,不仅能降低复发率,还能抑制肿瘤的恶性发展［5］,常用的药物主要有卡介苗、丝裂霉素C、吉西他滨、吡柔比星、阿霉素等。本文就吉西他滨与吡柔比星膀胱内灌注在预防膀胱癌术后复发中的效果展开对比,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于本院泌尿外科2015 年1 月～2018 年6 月收诊的膀胱癌患者中选出126 例为研究对象,均为初发膀胱癌,行TURBT 治疗,术后病理组织学检查证实为非浸润性尿路上皮癌,术前盆腔磁共振成像(MRI)检查显示盆腔淋巴结无肿大,肿瘤未侵及膀胱外。根据术后治疗方法不同分为对照组及观察组,各63 例。对照组,男40 例,女23 例；年龄31～78 岁,平均年龄(54.6±10.2)岁；单发肿瘤49 例,多发肿瘤14 例；肿瘤直径0.45～3.29 cm,平均肿瘤直径(1.49±0.68)cm；病理分级：低级别36 例,高级别27 例。观察组,男42 例,女21 例；年 龄30～79 岁,平 均 年 龄(54.9±10.5)岁；单发肿瘤46 例,多发肿瘤17 例；肿瘤直径0.39～3.47 cm,平均肿瘤直径(1.55±0.66)cm；病理分级：低级别35 例,高级别28 例。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 两组患者均由同一组手术医师开展TURBT 术治疗。对照组患者术后即刻给予吡柔比星膀胱内灌注,灌注前排空膀胱,取平卧位,30 mg 吡柔比星与50 ml 5%葡萄糖注射液混合后,经硅胶导尿管注入膀胱内,然后每隔10 min 协助患者更换1 次体位,在仰卧位、左侧卧位、右侧卧位、俯卧位中随意更换,在1 h 后排出药液。观察组术后即刻给予吉西他滨膀胱内灌注治疗,操作方法与对照组相同,药液为1000 mg吉西他滨与50 ml 生理盐水混合后的液体,1 次/周,连续8 次,随后改为1 次/月,持续1 年。

1.3 观察指标 ①比较两组患者的不良反应发生情况,包括发热、尿路刺激征、血尿、尿道狭窄等；②比较两组患者术后1、2 年的复发情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的不良反应发生情况比较 观察组患者的不良反应发生率9.52%低于对照组的25.40%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者的不良反应发生情况比较［n(%)］

2.2 两组患者术后1、2 年的复发情况比较 观察组患者术后1、2 年的复发率均低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者术后1、2 年的复发情况比较［n(%)］

3 讨论

膀胱癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤,其分成非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC),其中前者较为多见,占75%～85%,TURBT 是治疗本病的主要方法,具有手术创伤小、术后恢复快等优点,但是术后肿瘤复发率较高,且多发生在术后2 年内,有研究认为这可能是因为膀胱肿瘤细胞对化疗药物不敏感,或是手术切除不完善、范围不够等。因此,术后膀胱内灌注化疗药物逐渐成为预防术后复发的主要方法。手术结束后即刻于膀胱内灌注化疗药物,目的在于尽量延缓肿瘤的繁殖,消除残余的病变或原位癌,防止肿瘤的深层浸润,降低复发率和恶变的可能性。近几十年来,临床医务工作者一直在寻找一种能有效降低复发率的膀胱内灌注药物和灌注方案,理想的药物应对膀胱肿瘤细胞具有高敏感性,能在肿瘤细胞周围迅速达到有效血药浓度,快速杀灭肿瘤细胞,预防膀胱癌复发；且副作用少。目前临床上对于预防膀胱癌术后复发的膀胱内灌注药物分成2 种：①化疗药物,主要有吡柔比星、丝裂霉素C、塞替派、阿霉素、羟基喜树碱等。②免疫调节剂,如卡介苗、白细胞介素、干扰素等,其中卡介苗是被公认最为有效的免疫调节剂,但是其存在诱发膀胱炎、膀胱肉芽肿等不良反应的风险。因此,寻找安全有效预防膀胱癌术后复发的药物一直是临床研究的重点课题,目前我国大部分地区没有可用于膀胱灌注的卡介苗制剂,一般采用化疗药物。

吉西他滨是一种抗代谢的抗肿瘤药物,其主要作用于肿瘤细胞DNA 的合成期,也即S 期,甚至在一定条件下可阻止肿瘤细胞从G1期向S 期进展,具有抗肿瘤谱广、作用机制独特、毒性低、与其他药物无交叉耐药等优点,目前已成为局部治疗膀胱癌的理想药物,是晚期膀胱癌治疗中的标准用药［6,7］。在膀胱癌患者的治疗中,吉西他滨无论是单用还是与其他化疗药物联合应用,都得到大量临床验证,证实吉西他滨单药或与顺铂联用在晚期膀胱癌治疗中可达到32.7%～49.4%的有效反应率,已成为晚期膀胱癌化疗的一线药物。经膀胱灌注局部给药,能使得膀胱内的药物浓度增高,而血浆药物浓度低,既达到满意的杀灭肿瘤细胞效果,又避免全身不良反应［8］。吡柔比星是新一代的半合成蒽环类抗癌药物,其能快速进入肿瘤细胞中,抑制核酸的合成,阻断肿瘤细胞DNA 复制和转录,达到满意的抗肿瘤效果［9］。从安全性角度来看,吡柔比星的胃肠道反应、心脏毒性、脱发等毒副反应均较同类药物更低。吡柔比星对移行上皮肿瘤细胞的敏感性高、亲和力高,且弥散速度快,能快速杀灭肿瘤细胞,仅有少量吸收入血,安全性较高,是较适用的一种膀胱灌注药物。在膀胱癌患者手术结束即刻膀胱灌注化疗药物,灌注的化疗药物浓度越高,其抗肿瘤效果也越好,但与此同时对膀胱的刺激更严重,更易出现不良反应,因此选择合适的灌注方法和剂量至关重要。经临床证实,吡柔比星灌注20～30 mg 用于预防术后复发效果最好,本次研究中对照组灌注的是30 mg 吡柔比星。研究结果显示,观察组患者的不良反应发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者术后1、2 年的复发率均低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。相较于吡柔比星膀胱灌注,吉西他滨膀胱灌注的安全性更高,能有效抑制膀胱癌复发。吉西他滨经膀胱灌注给药后,能在肿瘤内滞留更长时间,从而减少膀胱癌的复发,而且本院的膀胱灌注在术后持续了1 年,能一直维持肿瘤内高药物浓度,持续发挥显著的抑制肿瘤繁殖效果,预防肿瘤复发。在应用吉西他滨膀胱内灌注治疗中,若患者出现血尿、膀胱刺激征等不良反应,应及时对症处理,并停止化疗,尽量减轻患者的痛苦。

综上所述,吉西他滨膀胱内灌注在膀胱癌患者术后即刻应用能有效预防肿瘤复发,且安全性高,值得推广。