低分子肝素对高危妊娠孕产妇深静脉血栓形成的预防效果分析

肖苑玲，潘石蕾，李欣然，田丹，胡冬梅

南方医科大学珠江医院妇产科，广州 510280

孕产妇血液处于高凝状态，同时因受增大的子宫压迫，下肢静脉血液回流速度变慢，容易发生深静脉血栓(deep venous thromboembolic，DVT)，尤其是下肢DVT[1]甚至可导致肺栓塞，严重影响孕产妇和胎儿的生命安全。而高危妊娠孕产妇，如有血栓病史或家族史，合并易栓症、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等凝血、免疫系统疾病，双胎妊娠，合并妊娠高血压、妊娠糖尿病等孕期并发症，肥胖、多产、剖宫产、产后出血等，则更容易发生DVT[2]。因此，对伴有血栓高发风险的孕产妇，预防妊娠期及产褥期DVT可降低其死亡风险并避免因DVT而导致的胎儿丢失，具有重要的临床意义。但目前国内对于如何预防孕产妇血栓形成的报道较少。自2019年1月以来，南方医科大学珠江医院对所有孕产妇进行血栓高危因素评分，并针对有高风险因素的孕产妇应用低分子肝素(LMWH)预防血栓形成，取得了满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集南方医科大学珠江医院2019年1月－2020年7月应用LMWH预防DVT形成的1099例高危妊娠病例作为LMWH组。因2019年之后评估有血栓高危因素的孕产妇均常规使用了LMWH预防血栓形成，故选取2016年1月－2018年12月未使用LMWH的2107例高危妊娠病例作为对照组。DVT的诊断依据为：患者出现患肢疼痛、肿胀或头痛等症状，查体患肢(如腿围)较对侧增大、腓肠肌压痛等，凝血功能检查D-二聚体可升高。确诊依据为血管超声检查提示DVT形成。本研究已通过南方医科大学珠江医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标 包括孕产妇的年龄，孕产次，受孕方式，孕前的体重指数，是否有血栓病史或家族史，是否有吸烟、饮酒、吸毒等不良嗜好，分娩方式，是否有妊娠期合并症及并发症(如妊娠高血压、系统性红斑狼疮、易栓症、妊娠糖尿病等)，是否有分娩并发症如产后出血等。应用LMWH前及应用期间每月定期复查血常规、凝血功能、肝肾功能等指标。

1.3 血栓高危因素评分标准及LMWH使用时间 参考相关文献[3]及2015年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)指南[4]，对所有孕产妇进行血栓高危因素评分(表1)。主要依据患者的年龄、产次、体重指数、受孕方式(是否为人工受孕)、分娩方式(是否为剖宫产)、是否为多胎妊娠、有无孕前血栓病史及血栓家族史、有无孕期并发症及合并症(如妊娠糖尿病、妊娠高血压疾病、易栓症、抗磷脂综合征等)、有无胎膜早破(＞24 h)、是否发生产后出血等进行综合评分。评分分为产前≥4分，产前=3分，产后≥3分，产后=2分。对产前评分≥4分者，早孕期开始应用LMWH预防血栓形成；产前评分=3分者，孕28周开始预防应用LMWH。产后评分≥3分者，产后至少使用LMWH 7 d；产后评分=2分者，住院期间使用LMWH。孕期有血栓形成或既往有DVT病史者，产后LMWH使用42 d。

表1 妊娠期及产褥期VTE危险因素评分标准Tab.1 Scoring criteria of VTE risk factors in high-risk pregnant women during pregnancy and puerperium

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例(%)表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况比较 两组孕产妇年龄，使用LMWH前血小板计数、纤维蛋白原及D-二聚体等凝血功能指标差异均无统计学意义(P＞0.05，表2)。

2.2 并发症比较 LMWH组产前血栓高危因素评分≥4分者3例、=3分者37例，产后评分≥3分者476例、=2分者583例；应用LMWH后孕期及产褥期无新发血栓形成。对照组产前血栓高危因素评分≥4分者4例、=3分者18例，产后评分≥3分者816例、=2分者1269例；孕期及产褥期共有24例发生DVT，其中下肢DVT 22例，上肢DVT 1例，颈静脉DVT 1例。两组DVT发生率比较差异有统计学意义(P=0.000，表3)。LMWH组产前评分≥3分者发生胎盘早剥2例(2/40)，对照组产前评分≥3分者发生胎盘早剥1例(1/22)，两组产前胎盘早剥发生率比较差异无统计学意义(P=0.931)。两组产后2 h出血量、剖宫产率、新生儿出生天数、新生儿窒息率等比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表3)。两组使用LMWH期间均定期监测血常规、凝血功能、肝肾功能等指标，均未发生严重血小板减少、凝血功能异常、肝肾功能损害。孕期均未发生颅内出血、严重的皮下出血等出血并发症。

表2 两组高危妊娠患者一般情况比较(±s)Tab.2 The general data of the pregnant women with high risk factors in two groups (x±s)

表2 两组高危妊娠患者一般情况比较(±s)Tab.2 The general data of the pregnant women with high risk factors in two groups (x±s)

LMWH. 低分子肝素

组别 年龄(岁) 血小板(×109/L) 纤维蛋白原(g/L) D-二聚体(mg/L)LMWH组(n=1099) 30.11±0.14 238.1±80.13 4.35±1.16 1.79±1.85对照组(n=2107) 29.90±0.17 206.6±50.08 4.28±0.75 1.68±1.54 P 0.344 0.079 0.205 0.803

表3 两组高危妊娠患者并发症情况比较Tab.3 Comparison of the complications between the pregnant women with high risk factors in two groups

3 讨 论

静脉血栓形成的高危因素主要为血流淤滞、血管损伤及高凝状态[5]。目前的观点认为，高危妊娠孕产妇较正常妊娠孕产妇更容易发生DVT[6]，需根据高危评分常规预防DVT的形成。而高龄(＞35周岁)、孕前肥胖、多胎妊娠是孕妇DVT形成的高危因素[7]。妊娠期DVT的发生率随孕妇体重的增加而增高，＞35岁孕产妇发生静脉血栓栓塞症的相对危险度增加约2倍[8]。有研究发现，对于高危妊娠孕产妇，产程延长、合并妊娠高血压疾病、产后出血等均可增加其血栓形成的风险[9]。合并易栓症、SLE等凝血系统疾病、自身免疫系统疾病等亦是导致妊娠期DVT形成的重要原因[10]。还有研究发现，妊娠糖尿病患者存在血小板活化现象，长期高血糖可损伤血管内皮，使血栓形成发生率增高[11]，因此，本研究将妊娠糖尿病也纳入血栓形成的高危因素。本课题组既往研究发现，大部分发生DVT的孕产妇均存在高危因素[12]，因此，很有必要对孕产妇进行血栓高危因素评分，并根据评分结果有针对性地预防血栓形成，以尽量避免孕产妇发生DVT。

目前对于血栓的预防及治疗仍主要采用生活方式干预及注射LMWH[13]。LMWH对Ⅹa和Ⅻa因子的抑制作用较强，但对血小板功能的影响较小，因此可减少出血等不良反应。此外，LMWH与血浆蛋白结合能力低，生物利用度更高[14]。同时，LMWH不通过胎盘，不引起胎儿畸形，安全可靠[15]。但是，对具有血栓形成高危因素的孕产妇，LMWH的使用时间目前尚无定论。本研究对产后高危因素评分≥3分者(除外血栓病史及孕期血栓形成者)统一采用产后注射LMWH 7 d的方案，并嘱产妇尽量避免长期卧床，所有产妇均未发生血栓。此方法提高了患者的依从性，同时减少了长时间使用LMWH带来的不利影响。本研究在LMWH治疗期间定期监测孕产妇的相关血液学指标，因此未发生严重的血小板减少、肝肾功能损害、颅内出血等并发症，与对照组比较，LMWH组孕妇产后2 h出血量未见增加，胎盘早剥发生率、剖宫产率、新生儿窒息率及早产发生率均未增高。

综上所述，本研究结果表明，LMWH能有效预防孕产妇发生DVT，且安全性高。因此，临床上应对所有孕产妇进行血栓高危因素评分，对有血栓形成高风险的孕产妇根据评分结果采取相应的预防措施，可有效避免孕产妇发生DVT，降低孕产妇并发症及死亡发生率，并减少因此带来的胎儿丢失。孕期及产褥期应用LMWH不增加产前、产后出血量，未增高剖宫产率、早产及新生儿窒息率等，提示其安全、有效，无明显不良反应。但本研究为回顾性研究，且观察指标有限，后续将进一步进行前瞻性对照研究，更深入地探讨LMWH对孕产妇DVT的预防作用，同时可结合物理治疗如下肢气压治疗等，以达到更好的预防血栓形成的效果。