房间隔缺损合并先天性纤维蛋白原缺乏的体外循环围术期管理：1例报告并文献复习

李杨，李洪利，齐德林，冯磊，李超，丁瑞田，刘燕晖，尚学斌

首都医科大学宣武医院心脏外科，北京 100053

先天性纤维蛋白原缺乏症(congenital fibrinogen deficiency，CFD)是一种十分罕见的常染色体遗传病，由于机体合成的纤维蛋白原数量减少(甚至缺如)和(或)分子结构异常而造成凝血功能障碍，患者可表现自发出血、外伤后出血、颅内出血、血栓栓塞等并发症[1]。自1920年首次报道以来，目前全世界已发现约150例，发病率约为百万分之一[2]。CFD是体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)心脏术后出血过多的重要原因之一。房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)是原始房间隔在胚胎发育过程中出现异常，致左、右心房之间遗留孔隙，根据发生学的不同可分为原发孔型和继发孔型[3]。对于不宜介入治疗的继发孔ASD(以左向右分流为主)可实施外科手术治疗。通常情况下，常规CPB辅助下修补ASD难度不大，但对于合并CFD的ASD患者，实施外科手术具有较高的术后出血风险。目前关于ASD合并CFD治疗的围术期管理尚缺乏循证医学证据，补充纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)的方案仍存在争议。本研究报告1例ASD合并CFD患者CPB的围术期管理情况并进行文献复习。

1 资料与方法

1.1 临床病史 患者女，30岁，因体检发现ASD 8个月为主诉入院，患者幼年经常发生上呼吸道感染，偶伴肺炎，随着年龄增长，发生频率下降，8个月前单位体检时行心脏超声发现房间隔连续性中断，肺动脉高压，医师建议手术治疗，为进一步诊治来本院。平素活动后无胸闷、气短、心慌及乏力等不适，无发绀，饮食及二便正常，体重无明显下降。既往史：受伤后出血时间延长，2009－2017年因黄体破裂曾行4次卵巢修补术，为预防黄体破裂，长期服用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)。家族史：母亲有低FIB病史，父母为近亲结婚。

1.2 入院查体 体温36.5 ℃，血压120/80 mmHg，心率82次/min，呼吸18次/min，经皮动脉血氧饱和度100%，营养一般，体型消瘦，面色苍白，口唇无发绀，咽部无红肿，扁桃体及甲状腺无肿大，胸廓无畸形，双侧呼吸动度一致，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，未触及胸膜摩擦感，心前区无隆起，心尖搏动在左侧第五肋间锁骨中线内0.5 cm，未触及震颤，心音有力，律齐，胸骨左缘2～3肋间可闻及3/6级柔和的收缩期杂音，P2亢进伴固定分裂，未闻及心包摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/min，四肢关节无畸形，无杵状指/趾，神经病理征阴性。

1.3 辅助检查 血常规：白细胞10.05×109/L[参考值(4.0～10.0)×109/L]，血红蛋白127 g/L(参考值110～150 g/L)，血小板341×1012/L[参考值(100～300)×1012/L]。生化：乳酸脱氢酶275 U/L (参考值109～245 U/L)，球蛋白37.7 g/L(参考值25～35 g/L)，低密度脂蛋白3.73 mmol/L(参考值2.08～3.12 mmol/L)，载脂蛋白A1 1.64 g/L(参考值1.0～1.6 g/L)。凝血功能检查结果如表1所示。动脉血气分析：pH 7.41，PaO292.5 mmHg(参考值8 0 ～1 0 0 m m Hg)，PaCO23 3 m m Hg(参考值3 5 ～4 5 m m H g)，乳酸1.5 m m o l/L(参考值0.4～1.8 mmol/L)。

表1 ASD合并CFD患者凝血功能检查结果Tab.1 Results of coagulation function examination of patients with atrial septal defect and congenital fibrinogen deficiency

1.4 心电图及影像学检查 心电图检查示：导联Ⅰ以负向波为主，导联Ⅲ以正向波为主(R＞S)，导联Ⅱ、Ⅲ和avF中P波振幅＞0.25 mV，导联Ⅰ的S波加深，avR以正向波为主(R＞Q)，avR的R波＞0.5 mV，V1的R波增高，V5的S波增深，RV1+SV5＞1.2 mV，V1和V2导联QRS波群呈M形态改变，QRS波群的时限≥0.12 s。X线片示：右心增大，肺动脉段突出，主动脉结小，肺纹理增多，心胸比例0.55。心脏超声检查示：房间隔中部回声中断约34 mm，彩色多普勒超声探及收缩期左向右分流，分流速度115 cm/s，缺损边缘距上腔静脉约7 mm，距下腔静脉约6 mm，三尖瓣反流压差66 mmHg，估测肺动脉收缩压(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)76 mmHg，射血分数(ejection fraction，EF)64%。术前头颅CT和MRI检查已排除脑、脊髓血管畸形。

1.5 诊断及治疗 术前诊断：先天性心脏病，继发孔ASD(中央型，左向右分流)，肺动脉高压(重度)，右心扩大，三尖瓣反流(中度)，CFD，卵巢黄体破裂修复术后。术前3 d，每天静脉给予人FIB 4 g(深圳卫光生物制品股份有限公司，国药准字1S520000)。患者于2019年12月26日在全麻CPB下行不停跳ASD修补术，手术当日晨再次复查凝血功能(表1)，术中常规正中开胸，肝素化(3 mg/kg)，经主动脉及上、下腔静脉插管，建立CPB，鼻温降至34 ℃，阻断上、下腔静脉，并行循环，头低右侧抬高体位，心脏不停跳，切开右房，4-0 Prolene线直接缝合ASD，打结前嘱麻醉膨肺，左心排气，术中给予人FIB 2 g，探查三尖瓣瓣叶完整，三尖瓣前瓣和后瓣对合欠佳，外交界间断缝合两针，反复注水试验，未见明显反流，5-0 Prolene线连续缝合关闭右房切口，开放上下腔静脉阻断带，鱼精蛋白1:1中和肝素，顺利停机拔管，再给予人FIB 2 g，手术时间3.5 h，CPB时间45 min。

1.6 术后情况 术后安返ICU病房，呼吸机辅助时间4 h，拔除气管插管，术后输入新鲜冰冻血浆600 ml，红细胞2 U，第2天转回普通病房。术后每天滴注人FIB 4 g，连续5 d。胸腔纵隔引流量：第1天400 ml，第2天600 ml，第3天560 ml，第4天130 ml，第4天拔除胸腔引流管。术后未发生出血及血栓栓塞并发症，凝血相关指标如表2所示，切口愈合佳，术后第7天出院。

1.7 随访 术后3个月门诊随访，患者手术切口愈合佳，无自发性出血。复查心脏超声提示房间隔未见残余分流，少量心包积液，EF为67%。

表2 ASD合并CFD患者术后复查的凝血相关指标Tab.2 Coagulation related indexes of postoperative reexamination of patients with atrial septal defect and congenital fibrinogen deficiency

2 文献复习

以“congenital fibrinogen deficiency”“hypofibrinogenemia”“cardiac surgery”“cardiopulmonary bypass”和“perioperative management”为关键词，在PubMed数据库中检索英文文献并获取全文(截至2020年1月31日)，共检索到英文文献8篇(研究对象为人类)[4-11]，包括875例CPB心脏手术后低蛋白血症患者，其中男604例(69.0%)，女271例(31.0%)。

其中6篇为个案报告[4-9]，包括婴幼儿1例(出生后5 d，体重2.5 kg)，成人5例，均为男性，年龄(27.6±8.4)岁，中位年龄22.5岁。其中美国2例，英国1例，澳大利亚1例，加拿大1例，印度1例。所有患者均诊断为CFD，临床表现多样，包括自发性出血1例，左颈内动脉急性闭塞导致的左侧大脑中部区域脑梗死1例，因严重酸血症出现呼吸骤停和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)1例，此外大多数患者有受伤后出血时间延长。术前给予新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板及FIB替代治疗，维持血清中FIB含量＞1.0 g/L。 心脏手术均在CPB下完成，手术方式包括肺动脉狭窄解除术、主动脉赘生物清除术、主动脉瓣膜狭窄解除术、主动脉瓣膜置换+冠状动脉搭桥术、ADS修补及主动脉弓中断矫正术。CPB时间(132±37) min(中位时间135 min)，手术时间(188±56) min(中位时间192 min)。术后未见出血并发症，二次开胸手术取出冠脉血栓1例，合并真菌感染死亡1例。

德国Ranucci等[10]报道了一项单中心、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究，共纳入116例接受心脏手术的患者，预计体外循环持续时间＞90 min。治疗组患者在鱼精蛋白中和肝素后输注FIB浓缩物，对照组给予生理盐水，结果显示，治疗组患者的血液制品使用率明显降低(OR=0.40，95%CI 0.19～0.84，P=0.015)，术后出血量明显减少[355(250～600) ml vs. 300(200～400) ml，P=0.042]，表明输注FIB浓缩物减轻了复杂心脏手术的术后出血，可明显减少血液制品用量。

加拿大Callum等[11]报道了一系列心脏外科术后出现明显出血及低FIB血症的成人患者，共735例，中位年龄64岁，30%为女性，72%接受复杂手术，95%有中重度出血，治疗前FIB＜1.6 g/L。将患者随机分为两组，其中372例CPB心脏手术后24 h给予FIB浓缩物4 g，363例给予冷沉淀10 U。统计术后24 h血液制品(红细胞、血小板和血浆)的输注量，以评价非劣效应(非劣效比值阈值＜1.2)。结果显示，FIB浓缩物组为16.3(95% CI 14.9～17.8) U，冷沉淀组为17.0(95% CI 15.6～18.6) U，FIB浓缩物对于减少CBP术后24 h血液制品输注量不劣于冷沉淀(非劣效性P＜0.001)。FIB浓缩物组26例(7.0%)、冷沉淀组35例(9.6%)发生血栓栓塞事件。该结果表明对于CFD心脏术后患者，可以考虑使用FIB浓缩物治疗出血。

3 讨 论

出血过多是心脏手术后常见的并发症，CFD是导致出血的重要原因之一[12]。CFD是一种罕见的常染色体隐性或显性遗传病，发病率约为百万分之一。CFD包括FIB数量异常和质量异常两类，其中数量异常包括低FIB血症(血液中FIB＜1.0 g/L，为杂合子型)和无FIB血症(血液中FIB缺如或检测微量，为纯合子型)，质量异常为FIB分子结构异常，此类型可合并数量异常。该病的临床表现多样，低FIB血症的患者常无出血症状或者症状较轻，大多数有受伤后出血时间延长；无FIB血症的患者以全身各部位自发出血为特征；质量异常FIB血症的患者可有出血和栓塞症状并存。CFD诊断主要依据实验FIB定量检测，除外可引起继发性FIB减少的原发病(如严重感染、肝功能异常、DIC、大剂量糖皮质激素治疗、溶栓药或者肝素使用过量等情况)，伴或不伴有家族史[13-15]。本病例血液中FIB降低，未治疗前多次复查均＜0.6 g/L，排除可能继发FIB降低的疾病，平时有受伤后出血时间延长，但无自发性出血，其母亲为低FIB血症，父母为近亲结婚，诊断为杂合子型CFD。

FIB是人体血液循环中最丰富的凝血因子，通过促进血栓形成和血小板聚集，在血栓形成和凝血级联反应中发挥重要作用。CPB是一种非生理过程，研究发现，长时间CPB可使血浆FIB含量和活力均受到损害，围术期渗血增多，常需大量异体输血。由于FIB在体内储备有限，其水平降低到1.5～2.0 g/L即会损伤凝血功能，增加出血并发症的可能。低FIB被认为是CPB心脏术后出血的重要预测因子[16]。合并CFD的患者行CPB心脏手术往往出现严重的术后出血并发症。有研究发现，FIB每降低1 g/L，术后出血风险可增加数倍[17]。因此，对于CFD患者，术前补充FIB可降低CPB围术期出血风险，术前血液中FIB含量应至少达到1.5 g/L，其手术出血的风险才可与非CFD患者相当。血液病诊疗指南推荐输注FIB、冷沉淀物或者新鲜冰冻血浆补充血液FIB[18]。静脉输入FIB 1 g可提升血液中FIB约0.25 g/L，每单位冷沉淀物约提高血液FIB 0.06 g/L。如果没有FIB和冷沉淀物，也可用新鲜冰冻血浆替代治疗，每100 ml新鲜冰冻血浆可提供FIB 0.2～0.3 g。根据患者的体重、血容量和血浆FIB浓度，计算注射替代品的量，以达到血液FIB的目标值。由于FIB的半衰期为3～4 d，所以需要间隔3～4 d继续替代治疗。

大量研究证实，CPB患者有目的地补充FIB能够快速恢复凝血功能，避免或尽量减少输注同种异体血浆，从而减少术后出血[19]。本病例采用静脉输注人FIB的围术期管理方法，取得了良好的治疗效果，围术期凝血相关指标保持稳定，未见出血及血栓栓塞等并发症发生。术前3 d连续输注人FIB 4 g/d， 维持血浆FIB＞1.5 g/L。由于CPB可破坏血液成分，造成凝血功能异常，特别是深低温停循环会消耗大量的凝血因子，因此心脏手术应尽可能采取非CPB的方式，如采用CPB手术，应尽可能采用浅低温或者不停跳的方式。在CPB中和停机后分别输注2 g人FIB，可减少术后出血和血液制品的使用量。术后5 d血浆FIB仍需维持在1.5 g/L以上，密切监测胸腔及纵隔出血量和引流量，确认无活动性出血，胸腔纵隔引流不多，拔除引流管后再降低FIB的输注量。术后第5天开始维持FIB在1.0 g/L以上即可，直至拆线，拆线出院后不需要预防性补充FIB。

围术期应及时复查FIB定量及凝血功能，以指导替代治疗。实际上，CFD并不影响血红蛋白及血小板的质量和功能，替代治疗前后均能保持正常水平。传统实验室凝血功能检查周期长，存在监测滞后的缺陷。目前，现场即时的旋转血栓弹力图(rotational thromboelastometry，ROTEM)可帮助医师更快速、完整地了解患者的凝血功能状态，更好地指导围术期替代治疗[13,15]。在CPB心脏手术后，如果没有手术出血，内源性FIB可以每小时0.08 g/L的速度自然恢复。单纯根据体外循环后一段时间单点测量血浆FIB而进行FIB浓缩物输注是不合理的。因此，对于体外循环术后低FIB患者应多时间点检测凝血功能，以调整FIB浓缩物的用量。术后2 d，每6～8 h检测一次凝血功能为宜。

除围术期补充足够的FIB外，手术操作本身也可影响患者的治疗效果。因此，手术操作应尽可能快，止血要充分，手术时间应尽可能短。本例术前诊断继发孔ASD(左向右分流)，合并三尖瓣中度反流和肺动脉重度高压，不宜行介入封堵，因此医师采取外科手术治疗的方法，手术方式为CPB辅助不停跳ASD修补术，与CPB停跳心内直视缺损修补相比，此手术方法操作简单，可缩短手术时间，减少术中出血以及纤维蛋白原的降解。对于CPB的全肝素化，术中及术后需要警惕硬膜外血肿及颅内出血的风险[20]。术中应严密监测，及时发现异常，若术后出现新发的或持续进展的背痛、感觉或运动缺失、二便失禁等神经系统症状，应尽可能快速地进行头部CT或MRI检查，以明确是否存在脑血管意外，同时尽快请神经科医师会诊评估，决定进一步的干预措施。

综上所述，FIB缺乏是导致CPB心脏手术后出血过多的重要原因之一。围术期需要补充FIB、冷沉淀或者新鲜冰冻血浆，以提高血浆FIB水平，预防术后出血。根据患者围术期的FIB定量和凝血相关指标，综合评估患者的凝血状态，并结合替代治疗的反应性和有效性，做出个体化的CPB围术期管理方案。