急性缺血性脑卒中患者血清Trx 水平变化及其意义

孙雪，张翠红，段庆希，主红艳

1 临沂东山医院，山东临沂276017；2 山东第一医科大学附属省立医院；3 临沂市人民医院

急性缺血性脑卒中是脑卒中最常见的类型，约占全部脑卒中的70%。近年来，随着人们生活方式转变，急性缺血性脑卒中的发病率呈明显上升趋势。有研究报道，在我国急性缺血性脑卒中发病后3 个月内病死率为9%～9.6%，致死/残疾率为34.5%～37.1%［1］。而早期干预和治疗能够显著降低急性缺血性脑卒中相关死亡的风险，但目前临床尚缺乏其早期诊断的特异性生物标志物。硫氧还蛋白（Trx）是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白，对维持体内稳定的氧化还原状态具有重要作用。有研究报道，Trx能够介导氧化应激相关疾病的发生［2-3］。细胞内氧化还原失衡是急性缺血性脑卒中疾病过程中重要的病理生理学变化。有研究表明，Trx可能通过影响细胞内氧化还原状态参与缺血性脑损伤的疾病过程［4］。但国内外关于急性缺血性脑卒中患者血清Trx 水平变化及其对患者预后预测价值的报道较少。为此，本研究观察了急性缺血性脑卒中患者血清Trx 水平变化，并探讨其对患者近期预后的预测价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016 年12 月—2018 年11 月临沂东山医院收治的急性缺血性脑卒中患者88 例（观察组）。所有患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］中的诊断标准，并经CT、MRI 等影像学检查证实。纳入标准：①符合急性缺血性脑卒中诊断标准；②初诊；③发病24 h 内入院。排除标准：①既往有脑出血病史者；②近3个月内有脑外伤史者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者；④合并免疫系统疾病、血液系统疾病以及恶性肿瘤者。其中，男47 例、女41 例，年龄44～71（56.54 ±10.22）岁，合并高血压67例、糖尿病55例、血脂异常42例，有吸烟史50例。同期选择在临沂东山医院体检健康的志愿者90 例（对照组），男52 例、女38 例，年龄45～70（57.38 ± 10.31）岁，合并高血压52 例、糖尿病46例、血脂异常35例，有吸烟史30例。两组性别、年龄、合并症、吸烟史等临床资料具有可比性。本研究经临沂东山医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意并签属知情同意书。

1.2 血清Trx 检测 对照组于体检当日，观察组分别于入院后1、7、14 d，采集清晨空腹肘静脉血3 mL，1 000 r/min离心10 min、离心半径12.5 cm，留取上清液，置于-20 ℃冰箱保存。采用西班牙VIR⁃CELL ELISA 试剂自动化检测仪检测血清Trx，试剂盒购自上海抚生实业有限公司。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 神经功能缺损评估 急性缺血性脑卒中患者分别于入院后1、7、14 d，采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS 评分）［6］评估患者神经功能缺损程度。NIHSS 评分包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等11个方面，总分0～42分。NIHSS评分越高，神经功能缺损越严重。

1.4 近期预后判定 急性缺血性脑卒中患者入院后参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］给予规范治疗和康复。出院后3 个月，采用改良Rankin 量表（mRS）评分［7］判定患者近期预后。mRS评分标准：完全无症状为0 分；尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常职责和活动为1分；轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助，能照顾自己的事务为2 分；中度残疾，要求一些帮助，但行走不需要帮助为3 分；重度残疾，不能独立行走，无他人帮助不能满足自身需要为4 分；严重残疾，卧床、失禁，要求持续护理和关注为5分；死亡为6分。mRS评分＞2分为预后不良，≤2分为预后良好。

1.5 急性缺血性脑卒中预后不良的危险因素及其预后评估 急性缺血性脑卒中患者入院时收集并记录其临床资料，包括一般资料（性别、年龄、吸烟史以及合并高血压、糖尿病、血脂异常等）、NIHSS 评分、实验室检查资料（包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB、HbA1c等），比较预后良好者与预后不良者临床资料。以是否预后不良为因变量，以上述临床资料中有统计学差异的指标为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型，分析影响急性缺血性脑卒中患者预后不良的危险因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估上述预后不良的危险因素对急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的预测价值。

1.6 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以±s表示，多样本均数比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；两样本均数比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson 线性相关分析法。危险因素分析采用多因素Logistic 回归模型。采用ROC 曲线评估血清Trx 水平和NIHSS 评分对急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清Trx 水平和NIHSS 评分比较 见表1。

表1 两组血清Trx水平和NIHSS评分比较（±s）

表1 两组血清Trx水平和NIHSS评分比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与同组入院后1 d比较，#P＜0.05；与同组入院后7 d比较，△P＜0.05。

组别对照组观察组入院后1 d入院后7 d入院后14 d n 90 88 Trx（ng/mL）10.55±3.47 NIHSS评分（分）-14.64±2.29*14.08±2.87*13.74±3.16*#23.51±4.76 22.64±3.99 21.49±4.04#

2.2 急性缺血性脑卒中患者血清Trx水平与NIHSS评分的关系 Pearson 线性相关分析显示，急性缺血性脑卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平与NIHSS评分均呈正相关关系（r分别为0.684、0.714、0.699，P均＜0.05）。

2.3 急性缺血性脑卒中患者近期预后的危险因素分析 急性缺血性脑卒中患者出院后3 个月，预后良好45 例、预后不良43 例。单因素分析显示，预后不良者血清Trx 水平和NIHSS 评分明显高于预后良好者（P均＜0.05），其余临床资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表2、3。多因素Logistic 回归分析显示，血清Trx 水平和NIHSS 评分是影响急性缺血性脑卒中患者近期预后的独立危险因素（OR分别为0.384、0.805，95%CI分别为0.255～0.580、0.723～0.897，P均＜0.05）。

2.4 血清Trx 水平和NIHSS 评分对急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的预测价值 ROC曲线分析显示，血清Trx水平预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的曲线下面积（AUC）为0.866（95%CI：0.781～0.950），其最佳截断值为13.30 ng/mL，此时其预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的敏感度为77.8%、特异度为90.7%；NIHSS 评分预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的AUC为0.710（95%CI：0.597～0.823），其最佳截断值为24.35分，此时其预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的敏感度为93.3%、特异度为55.8%；二者联合预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的AUC为0.923（95%CI：0.864～0.982），其预测敏感度为95.6%、特异度为81.4%。二者联合预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的AUC高于二者单独（Z分别为2.339、2.798，P均＜0.05）。见图1。

图1 血清Trx水平和NIHSS评分预测急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的ROC曲线

表2 预后良好者与预后不良者计数资料比较［例（%）］

表3 预后良好者与预后不良者计量资料比较［例（%）］

3 讨论

急性缺血性脑卒中是因脑部血管突然阻塞导致血液不能流入大脑而引起的脑组织损伤性疾病［8］，具有发病率高、病死率高、致残率高等特征，同时还可伴多种严重并发症［9］。近年来，随着社会老龄化进程加剧，我国每年大约有150 多万急性缺血性脑卒中新发病例，其中约75%患者会遗留不同程度肢体功能障碍，严重影响患者生活质量。早期诊断并准确评估病情程度，从而制定合理的干预措施，对改善急性缺血性脑卒中患者预后至关重要。NIHSS评分是目前国内较常用的评估急性缺血性脑卒中神经功能缺损程度的指标之一［10］。但NIHSS评分项目繁杂，对急性缺血性脑卒中预后的预测价值有限［11］。因此，迫切需要寻找操作简便、准确性高的血清标志物来评估急性缺血性脑卒中病情程度以及预测患者预后。

Trx 是一种相对分子质量为12 kD 的多功能小分子蛋白，在维持机体内环境平衡和氧化还原稳态中具有至关重要的作用。Trx 是一种有效的抗氧化剂，在炎症反应和氧化应激过程中被释放，能够清除活性氧，保护细胞免受氧化应激，并通过氧化还原敏感分子调节细胞信号转导［12］。在细胞外，Trx表现出对靶细胞类似细胞因子的作用［13］。有研究表明，外源性增加Trx 能够降低肺缺血再灌注动物模型肺组织损伤［14］。PAN 等［15］研究发现，严重创伤性脑损伤患者血清Trx 水平升高程度与脑损伤程度和预后密切相关。动物研究表明，给予外源性重组Trx 可减轻短暂性大脑中动脉闭塞大鼠缺血造成的神经元细胞死亡，从而减轻局灶性脑缺血对脑组织造成的损伤［16］。WU 等［17］研究发现，急性缺血性脑卒中患者血浆Trx 水平显著高于健康志愿者，且血浆Trx 水平能够反映急性缺血性脑卒中病情程度和脑梗死体积。但目前国内外鲜有血清Trx 水平对急性缺血性脑卒中患者预后预测价值的报道。

本研究结果发现，观察组入院后1、7、14 d 血清Trx水平均高于对照组，并且急性缺血性脑卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平与NIHSS 评分均呈正相关关系，表明急性缺血性脑卒中患者血清Trx 水平与病情程度密切相关。mRS 评分是目前临床评价急性缺血性脑卒中预后的常用指标。急性缺血性脑卒中患者出院后3 个月，根据mRS 评分将患者分为预后良好者45 例、预后不良者43 例。结果发现，预后不良者血清Trx 水平和NIHSS 评分均明显高于预后良好者，而其他临床资料比较差异均无统计学意义，提示血清Trx 水平和NIHSS 评分可能与急性缺血性脑卒中患者预后有一定关系。多因素Logistic回归分析显示，血清Trx 水平和NIHSS 评分是影响急性缺血性脑卒中患者近期预后的独立危险因素。本研究通过ROC 曲线分析血清Trx 水平和NIHSS 评分对急性缺血性脑卒中患者近期预后不良的预测价值，结果发现血清Trx 水平和NIHSS 评分对患者近期预后不良均具有一定预测价值，，但二者联合时预测价值更高。

综上所述，急性缺血性脑卒中患者血清Trx 水平升高，其水平升高与患者近期预后不良有关。Trx可作为评估急性缺血性脑卒中患者近期预后的血清生物标志物。