药物涂层球囊与普通球囊治疗股腘动脉闭塞性疾病：Meta分析

曹明昆，尹玉霞,2，卢天恒，侯文博，邹英华，张海军,4*

(1.生物医用材料改性技术国家地方联合工程实验室，山东 德州 251100；2.北京科技大学材料科学与工程学院，北京 100083；3.北京大学第一医院介入血管外科，北京 100034；4.同济大学附属第十人民医院介入血管研究所，上海 200072)

近年来，外周血管疾病发病率和死亡率不断增加[1-3]。随着腔内医疗器械发展和医师经验积累，腔内治疗已成为外周血管疾病的主要治疗方法，其中普通球囊成形术(plain old balloon angioplasty, POBA)具有创伤小、住院时间短及通畅率高等优点[4-5]；但股腘动脉具有独特的解剖结构和生物学特性，POBA术后再狭窄率较高[6-7]。药物涂层球囊(drug-coated balloon， DCB)提供了无须支架直接将抗内皮细胞增殖药物输送至病变动脉壁的途径，治疗股腘动脉疾病显示出良好效果[8]，目前最常用药物为紫杉醇。研究[9-10]表明，紫杉醇即便仅与平滑肌短暂接触也能产生持续抑制内膜增生效果，但DCB与POBA用于治疗股腘动脉疾病的安全性和有效性孰为优劣目前尚无定论。本研究采用Meta分析系统评价POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病的效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略 参照文献[11]方法检索文献，检索数据库包括中国知网、PubMed、EMBASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials和ISI Web of Knowledge数据库；中文检索关键词为“股腘动脉闭塞性疾病”“球囊成形术”及“药物球囊”，英文检索关键词为“drug-eluting balloon”“angioplasty”“drug-coated balloon”“paclitaxel”“drug-eluting balloon angioplasty”“peripheral arterial disease”“peripheral vascular disease”“superficial femoral artery”“infrapopliteal”及“below the knee”，检索时间为各数据库自建库至今。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①研究对象为股浅动脉和/或腘动脉闭塞性病变患者；②治疗方式为DCB或POBA；③研究类型为随机对照研究；④有可获得的评估治疗效果的结局指标数据，主要结局指标包括晚期管腔丢失(late lumen loss， LLL)、再狭窄、靶病变血运重建(target lesion revascularization， TLR)、截肢和死亡；⑤随访时间≥6个月。排除标准：①非随机对照研究或研究类型不明确；②数据资料不全或无法提取全文；③综述、Meta分析等间接获得数据的文献；④每组样本量少于20例。

1.3 数据提取及文献质量评价 由2名研究者按标题、摘要、全文的筛选策略对检索到的文献进行筛选。由第3名研究者评估所选文献是否符合纳入及排除标准。从合格文献中独立提取数据。采用Jadad量表对纳入文献进行质量评价，≤2分为低质量文献，≥3分为高质量文献。

1.4 统计学分析 采用R软件进行统计分析。采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI表示连续变量合并效应量，以危险比(risk ratio，RR)及其95%CI表示分类变量。以I2值检验各研究间异质性，I2<50%认为各研究间不存在异质性，采用固定效应模型计算效应值；I2≥50%认为存在异质性，逐一剔除文献计算异质性进行敏感性分析，比较剔除前后异质性变化以确定异质性来源；无法确定异质性来源时，采用随机效应模型计算效应值。以Egger线性回归检测发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及数据提取 共检出291篇文献，通过阅读文献标题及摘要去除232篇不相关或数据不完整文献，通过阅读剩余59篇文献全文去除41篇不符合纳入标准文献。最终将18篇文献[12-29]纳入Meta分析，共2 402例股腘动脉闭塞性疾病患者，DCB组1 400例、POBA组1 002例。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 LLL 11篇文献[12,14,16-18,21-23,25,27,29]结局指标包括LLL。异质性分析结果显示，各研究间不存在异质性(I2=34%，P=0.13)，采用固定效应模型。DCB组与POBA组间LLL差异有统计学意义[MD=-0.98，95%CI(-1.11,-0.86)，P<0.001]。发表偏倚分析结果显示纳入文献不存在发表偏倚(P=0.861)。见图1。

表1 18篇纳入文献基本特征及质量评价

图1 POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病术后出现LLL的森林图

图2 POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病术后再狭窄的森林图

2.2.2 再狭窄 13篇文献[12,14-17,21-27,29]评估了DCB与POBA治疗股动脉闭塞性疾病后再狭窄情况，各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效应模型；DCB组术后再狭窄发生风险低于POBA组[RR=0.34，95%CI(0.27,0.42)，P<0.001]；见图2。纳入文献发表偏倚分析结果为P=0.032，提示此13篇文献存在一定发表偏倚。

2.2.3 TLR 14篇文献[12-24,28]纳入TLR相关分析，异质性分析结果显示研究间存在异质性(I2=58.7%,P=0.003)。删除TEPE等[20]研究后I2=46.7%，删除之并以固定效应模型合并效应指标，DCB组发生TLR风险低于POBA组[RR=0.44,95%CI(0.36,0.55)，P<0.001]。见图3。此14篇文献间存在发表偏倚(P<0.001)。

2.2.4 截肢 16篇文献[12-20,22-27,29]

图3 POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病术后TLR的森林图

图4 POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病术后截肢的森林图

图5 POBA与DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病术后死亡的森林图

分析术后截肢情况。各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.98)，故采用固定效应模型，结果显示2组间截肢差异无统计学意义[RR=0.57，95%CI(0.30,1.09),P=0.091]，见图4。纳入文献间不存在发表偏倚(P=0.773)。

2.2.5 死亡 14篇文献[12-20,22-24,27,29]分析死亡。异质性检验结果显示I2=0%，P=0.87，采用固定效应模型进行分析，2组间术后死亡情况差异无统计学意义[RR=0.70，95%CI(0.39,1.23),P=0.210]，见图5。纳入文献间不存在发表偏倚(P=0.847)。

3 讨论

近年来，外周血管疾病在老年人群中发病率不断增加，而股腘动脉是其最常见好发部位。PTA联合支架治疗取得一定效果，但再狭窄发生率较高。DCB是将抗增殖药物包裹于涂层载体，喷涂于空白球囊表面，与血管内壁接触时药物扩散到血管壁，抑制内皮细胞增殖，防止内膜增生，减少管腔再狭窄风险[30-31]，用于冠状动脉支架内再狭窄治疗效果较好，但在治疗股腘动脉疾病方面的应用价值仍存在争议。

本研究对DCB与POBA效果进行量化比较，综合多项临床试验结果系统评价DCB与POBA治疗股腘动脉闭塞性疾病的效果，结果显示DCB组LLL及再狭窄、TLR发生率均低于POBA组，2组术后截肢和死亡情况差异则无统计学意义；DCB组术后LLL较POBA组平均减少约0.98 mm，发生再狭窄风险仅为POBA组的34%。目前DCB常用抗增殖涂层药物为紫杉醇。脂溶性紫杉醇组织吸收率较高，与内膜接触后，通过阻断细胞有丝分裂而抑制细胞增殖，同时抑制平滑肌细胞增殖，从而阻抑内膜增生和炎症反应，改善管腔直径，降低再狭窄率[32-33]。本研究中DCB组发生TLR风险是POBA组的44%，但纳入分析文献[12-24,28]间存在发表偏倚。SCHEINERT等[17]采用意向治疗(intention-to-treat， ITT)分析方法，结果显示DCB组与POBA组TLR发生率差异无意义(P=0.064)，但实际接受治疗例数和随访例数不等于纳入总例数，按实际例数分析，DCB与POBA组TLR发生率分别为16.0%和52.9%(P=0.020)，最终结果显示DCB组TLR发生率低于POBA组。SCHEINERT等[18]发现DCB组与POBA组TLR术后6、12及24个月差异均无统计学意义，其中DCB组8例因球囊故障未能成功释放球囊，致后期临床效果较差，使结果可能存在偏差。其他研究[20-24,28]及本研究最终结果均表明DCB组TLR优于POBA。关于DCB与POBA治疗股腘动脉闭塞性疾病患者术后截肢及死亡，有研究认为其与器械或材料相关性不高[19]。本研究结果显示DCB组与POBA组术后截肢和死亡差异无统计学意义，且纳入文献均不存在发表偏倚。

综上，DCB治疗股腘动脉闭塞性疾病的LLL、再狭窄率和TLR发生率均较POBA更低。但本研究未根据血管径线、狭窄程度进行亚组分析，而以上因素均可能对LLL、再狭窄及TLR等结局指标造成影响；且再狭窄和TLR纳入文献间存在一定发表偏倚，提示仍需多中心、大样本研究加以深入对比分析。