药物洗脱支架与药物涂层球囊治疗股腘动脉病变进展

2021-03-27 14:22陈晋星王崴屹唐亚楠申泽坤陈冰宜侯家玄李佳言梅艺凡禄韶英
中国介入影像与治疗学 2021年3期
关键词:管腔紫杉醇球囊

陈晋星,王崴屹,唐亚楠,申泽坤,陈冰宜,侯家玄,李佳言,刘 爽,梅艺凡,禄韶英

(西安交通大学第一附属医院血管外科,陕西 西安 710061)

外周动脉疾病(peripheral arterial disease, PAD)是由动脉粥样硬化引起的血管疾病,可累及全身动脉,以下肢较多见。下肢PAD主要表现为间歇性跛行、疼痛、甚至足部溃疡,病情严重者可发展为严重肢体缺血(critical limb ischemia, CLI),预后差。PAD发病率随年龄增长而增高[1]。2017年欧洲《外周动脉诊断和治疗指南》建议,治疗PAD应从两方面入手,一是积极进行风险因素管理和预防心血管事件发生;二是控制局部症状,减少局部功能损害,缓解或阻止病变向CLI进展[2]。

血管内治疗(endovascular treatment, EVT)是目前治疗下肢PAD的常用技术之一,但无论经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)或裸金属支架植入术(bare metal stent, BMS)均尚未解决术后再狭窄等问题,导致长期通畅率仍处于较低水平。药物涂层技术的出现改变了这一状况,现已证实以紫杉醇为代表的细胞毒性药物能有效抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞增殖[3],并逐渐成为治疗下肢PAD、尤其是股动脉病变的重要手段。本文对药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)、药物涂层球囊(drug-coated balloon, DCB)在股腘动脉病变中的应用进展进行综述。

1 概述

股腘动脉起始于腹股沟韧带下方股总动脉,向下走行为股浅动脉延续至大腿上部,之后穿过内收肌,形成腘动脉。股动脉闭塞常见于内收肌裂孔股浅动脉远端和膝关节以上腘动脉[4]。人体力学功能(如肢体屈曲和伸展)导致股腘动脉在活动中会发生复杂机械变形,包括动脉缩短、弯曲、扭曲和收缩,且随肢体姿势和解剖位置不同而变化,为腔内治疗后易发生再狭窄的原因之一[5]。

PTA是腔内治疗股腘动脉病变的经典术式,采用导管技术,在X线引导下,以加压的特殊气囊压迫动脉内壁粥样斑块,使内膜被撑扩甚至破裂。加压过程中,动脉中层弹力纤维、胶原纤维和平滑肌细胞过度伸展,使管腔扩张,从而达到疏通血管的目的。血管内支架为网状管性结构,多由镍钛合金材料制成,可植入血管病变部位,PTA术后出现限流性夹层或弹性回缩是植入支架的适应证。支架可按扩张方式分为球囊扩张式和自膨式,通过抵抗各种原因引起的血管塌陷达到重建管腔、增加直径、维持血流通畅的目的。此外,导管定向溶栓、激光腔内血管成形术、机械性粥样斑块切除术、超声溶栓等均可用于腔内治疗股腘动脉病变,但多为辅助手段,临床效果有待观察。

术后靶血管再狭窄一直是影响血管内治疗效果的主要原因[6]。PTA或BMS后再狭窄的主要原因如下:①血管弹性回缩,动脉壁中层富含弹性纤维,撤出球囊后,扩张过程中积蓄的弹性势能释放,导致管腔部分丢失;②血栓形成,PTA及BMS均损伤血管壁及血管内皮细胞,使细胞外基质暴露,促进血小板黏附、聚集,形成附壁血栓;③新生内膜及血管重塑,腔内操作损伤内皮细胞,使其沿损伤区域形成新生内膜,在细胞因子、血管活性物质等刺激下细胞大量增殖、迁移;④炎症反应,PTA及植入支架后,手术区域聚集大量淋巴细胞、巨噬细胞,分泌生长因子、趋化因子及炎症介质,参与脂质沉积、斑块形成,促进再狭窄形成[7-8]。

2 药物涂层技术的临床应用

2.1 DES的临床应用 紫杉醇为自植物中提炼的天然细胞毒性化合物,其抑制细胞增殖的机制是促进微管生成且在有丝分裂期阻止其分解,使细胞无法进入G2/M期[9]。DES支架内附着紫杉醇,可抑制内皮细胞增殖,减少治疗后再狭窄,提高术后通畅率。

DAKE等[10]研究显示,与单纯PTA或PTA后植入BMS相比,植入DES术后5年通畅率均较好,且5年内再干预和再狭窄风险下降40%。旁路搭桥手术被认为是重建股动脉病变血管的标准方式,有学者[11]对比分析DES与旁路搭桥手术治疗股动脉病变的有效性及安全性,发现术后6、12及24个月2组通畅率差异无统计学意义。Eluvia是第2代DES,为生物相容性含氟聚合物涂层支架,植入血管后可缓慢、持续释放紫杉醇。药代动力学动物实验研究[12]显示,Eluvia洗脱支架能抑制猪股动脉模型新生内膜生长,作用时间长达90天。Eluvia支架在通畅率和安全性方面亦不逊于第1代产品[13]。

2.2 DCB的临床应用 DCB通过将紫杉醇等细胞毒性药物以亲脂性方式涂抹在球囊表面,而在球囊扩张过程中将球囊表面紫杉醇转移到动脉壁[14]。DCB药代动力学研究[15]表明,术后180天动脉内紫杉醇浓度仍处于生物学作用范围内。DCB与PTA的随机对照研究[16]结果显示,术后6个月DCB组晚期管腔丢失较PTA组显著减少。针对股动脉病变的研究[17]结果显示,DCB组术后2年初级通畅率明显高于PTA组;其他随机对照研究[18-19]也得到相似结论。与传统腔内治疗相比,DCB的治疗效果显著且持久,但上述研究中病变长度均较小(平均6~10 cm),其应用价值有待考量。

DCB亦可用于治疗支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)。ISR是股腘动脉介入治疗后复发的重要原因,一般认为支架植入术后再次出现下肢缺血症状、影像学证明管腔狭窄达支架植入前50%即可诊断ISR。ISR形成原因主要为支架扩张后血管内膜撕裂,血小板不断聚集在撕裂内膜下,凝血过程激活进而形成血栓;同时炎症过程中释放的炎症因子刺激平滑肌细胞异常增殖,导致官腔狭窄[20]。此外,ISR还与血流动力学改变、人群代谢差异、支架本身材料特点及介入技术等因素有关。既往研究[21-22]显示,DCB治疗ISR术后12个月通畅率显著高于PTA。CASSESE等[23-24]认为DCB治疗股动脉ISR的中期疗效较好。

3 DES与DCB治疗股腘动脉病变

目前临床对于如何选用DES与DCB治疗股腘动脉病变尚未形成共识。考虑到局部病变长度、病变闭塞及钙化情况、患者本身经济状况等诸多因素,目前选择更依赖于手术医师主观因素。

3.1 长度≤10 cm简单病变 DCB在THUNDER实验[16]、IN.PACT研究[17]及其他原发病灶≤10 cm研究[18-19]中均显示出较高的通畅率和较低的再干预率,相比传统PTA,其有效性和安全性均更优,且5年通畅率较高、再干预率较低。BAUSBACK等[25]对比观察DCB与DES治疗股腘动脉病变,根据病变长度将病例进一步分为3个亚组,在≤10 cm亚组中二者2年及3年通畅率均无明显差异。考虑到≤10 cm病变一般相对单一,且植入支架可能导致支架内血栓形成和血流紊乱,发生支架断裂或ISR风险增高,故在无手术禁忌情况下,建议对≤10 cm股腘动脉病变更多使用DCB,以提供较好的管腔环境,且无支架限制,为后期需再通时提供更为灵活的选择空间。

3.2 长度>10 cm复杂病变 现有DCB研究中,病变长度均相对较短,而临床常见>10 cm且伴钙化和完全闭塞的复杂病变。国内一项关于DCB的随机对照研究[26]结果显示,股腘动脉病变平均长度为(147±110)mm,术后6个月DCB组与PTA组平均管腔丢失分别为(0.05±0.73)mm和(1.15±0.89)mm(P<0.001),术后1年再干预率分别为7.2%和39.6%(P<0.001)。对于长病变[(26.40±8.61)cm] ,DCB后12个月通畅率为91.1%,补救支架率39.4%;其中126例完全闭塞病变平均长度为(22.83±9.76)cm,12个月通畅率85.3%,补救支架率46.3%[27]。FANELLI等[28]观察DCB治疗股腘动脉钙化病变的效果,根据CTA将钙化病变分为4级,术后12个月时3级钙化通畅率为87.5%,4级钙化为50%;认为钙化影响DCB药物吸收和转移,亦可导致弹性回缩和限流性夹层,故需更多补救支架。

与DCB相比,DES更适用于复杂病变。MÜLLER-HÜLSBECK等[29]观察长度为(70.8±28.1)mm的病变(半数存在严重钙化及闭塞),植入DES后12个月通畅率达96.4%,24个月通畅率为83.5%,36个月血运重建率14.7%。在一项IMPERIAL研究[30]中,Eluvia(2代DES)组和Zilver PTX(1代DES)组内重度钙化患者分别占63%和67%,完全闭塞病变分别占37%和30%,术后12个月Eluvia组和Zilver PTX组初次通畅率分别为86.8%和81.5%。BAUSBACK等[25]对比DES与DCB,>10 cm病变亚组通畅率随时间推移而逐渐下降,尽管差异无统计学意义,但DCB组下降趋势更快;闭塞病变亚组DES通畅率优于DCB。

>10 cm长段病变多存在钙化和闭塞,相比DES,DCB的效果并非理想,原因可能在于DCB作为球囊而不可避免地存在扩张后血管弹性回缩和可能出现的限流性夹层,长段病变中上述风险增加,且一旦出现则需植入补救支架,增加操作难度及患者经济负担。目前关于这2种技术的选择尚无明确倾向。

4 小结

与传统技术相比,DES及DCB治疗股腘动脉病变的通畅率更高,但相关临床研究尚少,对于二者如何选择仍存在争议。现阶段临床选择治疗方式时,需充分评估血管情况,根据病变长度、闭塞部位、有无钙化等因素制定个体化方案。DCB对≤10 cm简单病变疗效更佳,可在保证通畅率的前提下减少重复操作;对于>10 cm病变通常较为复杂,存在钙化、闭塞等,DES更为简便、经济。

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